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微反应器合成2,4,5-三氟溴苯的连续流工艺

2020-06-05 15:24:40 2

溴代芳香烃(a,图1)是一类应用非常广泛的精细化学品,被广泛地应用于染料、阻燃剂、医药、农药等方面。2,4,5-三氟溴苯(b,图1)就是其中一种十分重要的合成抗菌药物的中间体,代表性的抗菌药物有环丙沙星(Ciprofloxacin),莫西沙星(Moxifloxacin),加替沙星(Gatifloxacin),培氟沙星(Pefloxacin),以及用于治疗2型糖尿病的西他列汀(Sitagliptin)。(图2)。

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图1 溴代芳香烃

现有合成工艺及问题:现有2,4,5-三氟溴苯制备是以2,4,5-三氟苯胺为原料,与亚硝酸盐经重氮化反应和在过量的酸中于低温下的加特曼反应制得。由于重氮化反应是快速、强放热反应,常规反应过程中需滴加操作,效率低,且仍有大量副产物和黑色焦油状物质生产,导致目标产品收率较低;此外,常规反应中由于需要快速移除重氮化反应热,需要慢速滴加、快速搅拌的操作,使得反应时间较长,反应过程不易控制。此外,反应过程中需要用到大量稀浓度的酸,反应后产生大量废水和更低浓度废酸。

利用微结构反应器高效传质和传热的特点,能使重氮化反应高效、安全进行。其特点包括:
l 瞬间混和, 充分防止活泼化合物(重氮盐)分解.
l 可使用浓度较高的酸作为反应原料,减少了废酸和废水的产生。
l 可在常温下进行该类反应,突破了传统重氮化反应要在零度进行的制约。
l 可大大缩短反应时间,突破了常规重氮化反应慢慢滴加的限制。
l 反应过程中时间和温度得到精确控制, 有利于提高收率和选择性.
利用本技术进行重氮化反应与常规滴加釜式反应相比具有较大优势,相关对比结果如表1.

2,4,5-三氟苯胺制2,4,5-三氟溴苯

收率

时间/s

温度/oC

减少废水

减少废酸

微结构反应器

93%

11.9

15~20

33%

38%

常规反应器

80%

1500

0~5

---

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图2 几种常见的抗菌药物及西他列汀结构

溴代芳香烃通常是由苯胺类化合物经重氮化反应后,再通过经典的Gattermann反应制得(图3)。

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图3 传统 溴代芳香烃的制备路线

但是,该路线存在一个问题:重氮化会剧烈放热,而生成的中间体重氮盐具有很高的反应活性,受热十分不稳定。因此在釜式反应中,通常采取强烈搅拌和其它特殊手段控制反应温度。即便如此,仍有不少中间体热分解形成副产物(图4),并且反应规模越大越不容易控制副反应的发生。

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图4 副产物可能的结构

作者Qiulin Deng等为解决该问题,在2,4,5-三氟苯胺为原料制备2,4,5-三氟溴苯的过程中,创造性地在重氮化反应阶段引入连续流微反应器技术(图5),并对影响反应的因素:原料配比(表1)、流速(表2)、停留时间(表3)、温度(表4)、催化剂的量(表5)、以及放大效果(图6)等方面进行了优化研究。

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图5 连续流合成2,4,5-三氟溴苯示意图

优化后反应条件:2,4,5-三氟苯胺(1.0Min HBr,6.8mL/min); NaNO2(6.0M in H2O, 1.2 mL/min); 微反应器温度T1=-10 ℃; 反应瓶中置有5g 铜粉和25mLHBr水溶液(47%wt),在T2=70℃下提前搅拌30分钟备用。反应瓶中接收15分钟从微反应器中流出的产品后,在T2=70℃下再搅拌30分钟,含量大于98%的粗产品2,4,5-三氟溴苯便可由蒸汽蒸馏获得,收率92-93%。

表1 不同HBr/2,4,5-三氟苯胺摩尔比对反应收率的影响

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(反应条件:停留时间:30秒, 2,4,5-三氟苯胺流速:6.8mL/min, NaNO2: 1.2mL/min, T1=0℃, T2=70℃, Cu/HBr=5.0g/25mL)

表2 流速对反应收率的影响

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(反应条件:停留时间:30秒,摩尔比(HBr/2,4,5-三氟苯胺)=4:1, T1=0℃, T2=70℃,Cu/HBr=5.0g/25mL)

表3 不同停留时间对反应收率的影响

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(反应条件:总流速:8.0mL/min, 摩尔比(HBr/2,4,5-三氟苯胺)=4:1, T1=0℃, T2=70℃,Cu/HBr=5.0g/25mL)

表4 不同反应温度对反应收率的影响

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(反应条件:总流速:8.0mL/min, 摩尔比(HBr/2,4,5-三氟苯胺)=4:1, T2=70℃, Cu/HBr=5.0g/25mL)

表5 不同2,4,5-三氟苯胺/Cu摩尔比对反应收率的影响

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(反应条件:总流速:8.0mL/min, 摩尔比(HBr/2,4,5-三氟苯胺)=4:1, T1=0℃, T2=70℃)

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图6 制备公斤级2,4,5-三氟溴苯流程图及实物图

随后,作者并联数个相同微反应器(直径2.0 mm的 PTFE 管道)进行放大,并根据之前优化的结果,确定放大后的反应条件:2,4,5-三氟苯胺(1.0M in HBr,254 mL/min); NaNO2 (6.0M in H2O, 46 mL/min); 微反应器温度T1=-10 ℃,停留时间30秒; 反应釜中置有0.5kg 铜粉和3.65kgHBr水溶液(47%wt),在T2=70℃下提前搅拌30 分钟备用 。反应釜中接收40 分钟从微反应器中流出的产品后,在T2=70℃下再搅拌30分钟,粗产品2,4,5-三氟溴苯再由蒸汽蒸馏获得,平均收率90%(1.93kg,含量96%),产品颜色深于放大前,收率和含量略微降低,基本实现公斤级放大。