流动体系中的光诱导氢烷基化反应

光催化氢烷基化反应（Photocatalytic Hydroalkylation）是有机合成化学中一种高原子经济性的反应。它通常是指在可见光照射和光催化剂（Photocatalyst）的作用下，将烷基片段（由烷基前体产生）和一个氢原子同时加成到不饱和键（主要为烯烃或炔烃）上，从而直接构建 C(sp³)–C(sp³) 或 C(sp³)–C(sp²) 键。

这种方法最大的优势在于无需预先对烯烃进行复杂官能团化，且反应条件温和，避免了传统离子型烷基化所需的强碱或有害的贵金属催化剂。

利用非稳定烷基自由基对环丙烯进行氢烷基化反应的研究尚处于起步阶段，这主要是因为此类自由基活性极高，且环丙基自由基容易发生开环反应。本文报道了一种无金属参与、可见光驱动的环丙烯氢烷基化反应，该反应通过电子给体-受体（EDA）复合物介导氧化还原活性N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯（NHPI酯）的活化来实现，并能保持环丙烷环结构不被破坏。该策略实现了多种伯、仲、叔烷基自由基的可控脱羧生成及直接加成，从而以优异的非对映选择性合成了含有两个新立体中心的多元取代环丙烷。该反应条件温和，官能团耐受性良好，并适用于连续流操作。机理研究（包括自由基捕获、氘标记实验、紫外-可见光谱分析及密度泛函理论计算）表明，反应遵循基态EDA复合物引发的自由基途径；其中，空间效应主导了自由基加成及随后的氢原子转移步骤，从而决定了反应的区域选择性和立体选择性。

来自圣巴勃罗-CEU大学（Universidad San Pablo-CEU）的Ángel Manu Martínez、Jorge García-Lacuna及其同事，与都柏林大学（University College Dublin）的Marcus Baumann合作，报道了一种通过可见光驱动、保持环结构的氢烷基化反应来合成多取代环丙烷的新方法（图1）。研究表明，利用连续流光反应器可实现该反应的规模化与可靠运行；与传统的间歇式工艺相比，该流动化学工艺不仅实现了连续操作，还显著缩短了反应时间（1小时缩短成20min）并提高了生产效率。这种新方法为多取代环丙烷的合成提供了一种互补手段——此前相关合成多依赖于有机金属化学——而光化学的应用使得反应能够在温和条件下通过自由基途径进行，并具有良好的官能团耐受性。

图1：在紫外光（477 nm）照射下，氧化还原活性N-羟基邻苯二甲酰亚胺（NHPI）酯、环丙烯与Hantzsch酯之间发生的紫外光介导反应的总体概览。

利用EDA复合物进行光化学转化

在光化学转化领域，电子给体-受体（EDA）复合物已被公认为传统过渡金属催化的一种经济且可持续的替代方案。EDA复合物由电子给体和电子受体组成，两者相互作用形成电荷转移复合物。利用特定波长的光照射该复合物会引发光诱导单电子转移（SET），进而生成两种新的自由基物种。这种自由基生成方法极具吸引力，因为它能够在室温及温和条件下进行。

在该示例中，利用氧化还原活性的N-羟基邻苯二甲酰亚胺（NHPI）酯与Hantzsch酯构建EDA复合物，随后该复合物与环丙烯反应，转化为多取代环丙烷。多取代环丙烷是用于应力释放开环反应的多功能结构单元，且环丙基结构广泛存在于天然产物中。此外，在药物发现领域，它们也被视为一种“优势骨架”（privileged scaffold），常用于增强活性、调控构象以及改善活性药物成分（API）及类药分子的药代动力学性质。

该方法能以优异的立体选择性和良好的产率快速构建复杂的环丙烷骨架。

该方案的一大亮点在于其优异的非对映选择性（dr > 20:1）和良好的产率，同时伴随着两个新立体中心的形成。然而，为确保高效转化，必须严格控制多个参数：溶剂需保持干燥且具有极性，并须通过脱气彻底除氧；蓝光照射为最佳反应条件；温度、反应时间和浓度至关重要；此外，通过加入Hantzsch酯引发自由基生成的速率也十分关键。

该反应兼容多种氧化还原活性羧酸盐衍生物，包括含伯烷基链、位阻较大的烷基、末端炔基、芳基及卤素的底物，同时也适用于缺电子和富电子底物。该方法对各类环丙烷底物均有良好的兼容性，无论是含有敏感官能团的底物还是具有较大位阻的底物，均能顺利反应。

不过，该方法也存在一定局限性。对于氨基酸衍生的NHPI酯以及带有特定支链取代基的底物，反应兼容性较差，往往导致底物消耗并产生大量副产物。在环丙烯底物方面，位阻极高或C-2位带有额外取代基的底物无法发生反应，从而允许回收未反应的环丙烯原料。

流动光诱导氢烷基化反应

尽管该项研究的大部分工作是在间歇式反应器中进行的，但为了考察工艺的可放大性与操作稳健性，研究人员将该反应转化为了流动化学模式。此举主要旨在克服间歇式光化学反应的局限性：在间歇式反应中，光穿透深度有限且辐照不均匀，这给工艺放大及工业化实施带来了困难；此外，气体累积可能导致大规模反应时反应器内压力过高，从而引发严重的安全隐患。

为此，研究人员为连续流光反应器加装了 450 nm LED 模块；经简要优化后，反应时间缩短至仅 20 分钟（见图 2）。通过 75 分钟的连续运行，实现了 2.1 mmol NHPI 酯的规模化转化，最终获得烷基化产物，分离产率为 41%，产出速率为 227 mg/h（时空产率为 68.2 mmol/L/h）。虽然该产率低于间歇式反应，但其实现的生产规模与效率在常规间歇式条件下难以企及。而在较小规模的实验中，所得产率则与间歇式条件下的产率相当。

图2：将环丙烯的非对映选择性自由基氢烷基化反应转化为流动化学工艺，以利于放大生产。

流动光化学的优势

尽管间歇式（批次）光化学工艺仍被广泛应用，但引用流动光化学技术的文献数量正呈爆发式增长。采用流动法可显著提升光化学反应的放大能力，使其在工艺开发领域更具吸引力——这意味着光化学不再仅仅局限于早期的发现阶段。

在间歇式反应器中放大光诱导反应时，往往会面临光穿透力差、散热不均、辐照不均匀以及因产生气态副产物而导致超压等问题；而流动法通过以下特性有效规避了这些弊端：

对反应条件有更强的控制力

增强了光子传递效率

更高的比表面积（表面积与体积之比）

均匀的辐照效果

精确控制反应物在反应器内的停留时间。

这使得放大过程的结果更具可预测性，并能通过减少副产物的生成来提高产率。

使用连续流光化学反应器具有显著优势，因为它克服了大规模间歇式工艺中固有的光穿透限制。该设备支持轻松更换光源，涵盖290至 650 nm 的波长范围，为辐照条件的选择提供了极大的灵活性；此外，反应器的模块化设计还有助于快速筛选反应条件并优化反应工艺。

References

基于EDA复合物的环丙烯非对映选择性自由基氢烷基化反应

[1] Diastereoselective Radical Hydroalkylation of Cyclopropenes Enabled by EDA Complexes (Á. M. Martínez, J. García-Lacuna, G. Domínguez, P. Prats-Colàs, I. Alonso, M. Baumann, J. Pérez-Castells, Org. Chem. Front., 2026, 13, 5870-5878) https://doi.org/10.1039/d6qo00827e

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