用于芳香族化合物连续流单硝化微反应工艺并实现高选择性和高产率

硝基芳香族化合物是一类重要的化学品，作为芳香胺、偶氮化合物及亚硝基芳烃的关键前体，其衍生物在炸药、染料、农药及药物等行业中具有广泛应用，凸显了其在化工及相关领域的核心地位。

作为芳香族化合物最基本的取代反应之一，硝化反应近年来在合成方法上取得了显著进展。尽管采用混酸（HNO3和H2SO4）的硝化工艺仍然是合成硝基芳香族化合物的主流方法，但这一工艺面临着诸多安全与环境挑战：

· 爆炸性风险：硝基化合物本身具有高度爆炸性，且亲电硝化反应过程中强烈的放热特性增加了传统间歇反应器中维持稳定反应条件的难度，从而显著提升了安全风险。

· 环境污染：硝化反应会产生大量废酸，若未能妥善处理，可能导致严重的环境问题，如水体酸化和土壤退化。

· 反应局限性：传统硝化方法在反应选择性和产率方面存在显著缺陷。由于反应参数难以精确控制，常导致选择性和产率的波动，制约了可靠且高效的工业化生产。

传统合成方法常面临诸多挑战，包括高安全风险、严重的环境污染以及单硝化反应的选择性差。本研究开发了高效且安全的连续流微反应单硝化工艺，实现高产率和优异选择性。该工艺适用于多种单硝基化合物的连续合成，包括硝基对二甲苯、硝基二甲苯、硝基氯苯和硝基甲苯。此外，该工艺成功应用于抗癌药物厄洛替尼的关键中间体合成，产率达99.3%。该工艺也已扩展，可连续生产硝基对二甲苯和硝基二甲苯，产品产量达800克小时−1.在相同反应条件下，产率和选择性与小规模实验中获得的一致甚至有所提升，展示了该过程的可扩展性和工业潜力。此外，该工艺采用了废酸回收策略，对产品产量影响不大，从而提升经济效益并减少环境污染。这种连续硝化工艺不仅展现了广泛的应用潜力，还为制药和化工行业的硝化提供了安全高效的解决方案。

对二甲苯连续硝化

连续流反应器装置用于状态优化

对二甲苯是一种重要的化工原料，广泛用于染料、塑料、药物及农药的合成。在本研究中，选择对二甲苯（p-二甲苯）作为模型底物，以优化硝化反应条件。

作者针对该工艺进行了系统研究，重点考察了反应温度、硫酸/硝酸摩尔比、硫酸浓度及硝酸与p-二甲苯摩尔比等关键参数。最终确定的最优工艺条件如下： 反应条件：在60°C、硫酸与硝酸摩尔比为1.6、硫酸浓度为70%、硝酸与p-二甲苯摩尔比为4.4的条件下，底物实现了完全转化。

优化结果：在上述优化条件下，当底物流速为1g/min、混酸流速为12g/min时，p-二甲苯的单硝基化产率达到94.0%，且反应停留时间仅为19秒。

对类似物的扩展应用

· 对位二甲苯硝基衍生物：该化合物是核黄素（维生素B2）和除草剂Dymron等重要化合物的关键前体。采用该硝化方法合成，产率高达96.1%，反应停留时间仅为19秒。

· 硝基氯苯：作为偶氮染料和除草剂（如阿拉克氯）的重要中间体，采用相同工艺，在21秒的停留时间内实现了99.4%的高产率。

· 硝基甲苯：广泛应用于染料和炸药合成的化学中间体，通过该方法在仅17秒的停留时间内获得，产率达到98.1%。

· 厄洛替尼（针对非小细胞肺癌 [NSCLC] 和胰腺癌的靶向治疗药物）关键中间体：在优化条件下（30 °C），以二氯甲烷（DCM）作为溶剂，底物实现了完全转化，顺利合成了5b。该反应停留时间为65秒，产品产率达到99.3%，且产品输出速率为34 g/h，展现了该方法在医药合成领域的高效性和可靠性。

本研究开发了一种高效且安全的连续流微反应单硝化工艺，展现了显著的技术优势和广泛的应用潜力。

· 高产率与优异选择性：该工艺实现了硝基化合物的高产率和优异选择性，适用于多种单硝基化合物的连续合成，包括硝基对二甲苯、硝基邻二甲苯、硝基氯苯及硝基甲苯。

· 医药应用：成功应用于抗癌药物厄洛替尼关键中间体的合成，产率高达99.3%，进一步验证了该工艺在医药领域的适用性。

· 连续流工业化放大：该工艺已成功放大用于连续生产硝基对二甲苯和硝基邻二甲苯，产品产量达到800 g/h。在相同反应条件下，产率和选择性与小规模实验结果一致甚至有所提升，充分体现了该工艺的可扩展性及工业化潜力。

· 环保与经济效益：结合废酸回收策略，该工艺对产率无显著影响，同时显著提升了生产的经济效益并减少了环境污染，展现了绿色化工的理念。

· 综合价值：该连续硝化工艺不仅提供了一种安全、高效的解决方案，还为医药及化工行业的硝化反应开辟了新的技术方向，具有广泛的应用前景。

Development of a scalable and sustainable continuous-flow microreaction process for mononitration of aromatic compounds with high selectivity and yield

DOI: 10.1039/D4RA09115A