案例展示

格氏反应

2021-02-12 21:22:42 4

格式反应

格氏试剂是由法国化学家维克多•格林尼亚( Grignard V. ) 于1901年所发现,他因此被授予1912年诺贝尔化学奖。他发现了金属镁与许多卤代烃的醚溶液反应,生成了一类有机合成的中间体—有机金属镁化合物,即格氏试剂。

格氏试剂,格林雅试剂的简称,以发现者V.A.Grginard名字命名;性质很活泼,易与含活泼氢的化合物、卤代烃、金属卤化物、羰基化合物、酰基化合物、腈及环氧化合物等反应,生成各种类型的有机化合物,产率一般均较高;由卤代烷与金属镁在无水乙醚溶液中作用而制得;通式为RMgX,R是烷基、芳基或别的有机基,X是氯、溴、碘。例如CH3MgI、C2H5MgBr和C6H5MgCI(Br)的醚溶液等;由Chemicalbook于其具有合成原料经济易得、合成方法直接简便、参与反应活性高等特点,成为有机合成化学中最有价值、最多能的有机化学试剂之一,应用相当广泛,可以制备许多类型的有机化合物,如烃、醇、醛、酮、羧酸等;同时可采用偶联法合成价格较贵的抗病毒、抗癌和抗坏血病等的重要药物“E-辅酶Q10”;也可合成具有降低血糖、抗血小板聚集、抑制肿瘤发生等药物作用的白藜芦醇;使用时要严格防止与湿空气接触,并注意着火的危险。

格氏试剂既是一个极强的碱, 又是一个很强的亲核试剂,性质很活泼,易与水、二氧化碳、醇、醛、酮、酯、胺以及环氧化合物等反应,生成各种类型的有机化合物。

当今许多药物、香料和调味剂都是通过与格氏试剂的反应来生产的

格氏试剂是一种活泼的有机合成试剂,能进行多种反应,主要包括:烷基化反应,羰基加成,共轭加成,及卤代烃还原等。格氏反应格氏试剂与醛、酮等化合物发生加成反应,经水解后生成醇格氏反应属于剧烈反应,对温度、加料速度等有严格的要求,在生产过程中如果制冷设施损坏或加料过快,反应生成的热量不能及时传导出去,则可能造成反应失控,引起火灾、爆炸等后果。

对于格氏加成反应,由于反应放热比较剧烈,一般是把格氏试剂缓慢地加到底物溶液中,有如下过程:AA+B----AAB, 加入一定量的格氏试剂后,体系变成AA+AAB,这样就会导致副反应产生AAB+B---BAAB微通道反应器具有优越的换热性能,我们可以一次性将AA和B混合,不需要加热。另外其卓越的传质性能,使得AA和B均匀分布,所以AA一般只能碰到一个B,这样就立即生成了AAB。这样两个物料都消耗完全了,不再有副产品。

微通道反应器可以大幅提高传热传质,强化反应和换热效果,同时,因其可以实现对物料配比、反应温度等工艺条件的精确控制,使得化学反应可以实现精确配比、严格控温、高选择性、高产率、绿色安全的进行,也为解决传统加氢反应过程中出现的诸多问题提供了切实可行的解决途径。

微反应器因为能实现对反应温度的精确控制、对反应物料的精确配比以及瞬间混合,因而可以有效消除传质、传热的限制,避免因为受热不均匀或者配比混合不均匀等带来的副反应,而且微反应器的可控流体性能可以使产物无需在反应器内停留太长时间就流出反应体系,因此可以抑制副反应的发生,从而大大提升反应的效率、产能和选择性。同时因为微反应器自身的密闭性可以使格氏反应无需进行额外的保护即可高效顺利的进行。因此微反应器特别适合进行格氏反应,在常规反应器皿中进行的此类反应所遇到问题,如反应激烈导致温度升高而发生的副反应、混合不均匀产生的副反应、停留时间过长而发生的分解或异构反应等,在微反应器中都可以得到非常好的解决

格氏反应(Grignard reaction)是有机合成中十分重要的反应,应用范围极广。反应过程较为剧烈,需严格控制反应的温度、加料速度等条件。在生产过程中,如果制冷设施损坏或加料过快,反应生成的热量不能及时传导出去,则可能造成反应失控,存在火灾、爆炸等隐患情况。

格氏反应作为一种常用的碳碳键形成的方法在化学合成中非常重要。格氏反应的强放热特性使得它非常适合连续生产。

案例:ACS Paragon Plus Environment “Organic Process Research & Development”Page 23 of 26  Downloaded from http://pubs.acs.org on January 7, 2018

盐酸美利曲辛的制备是通过格氏加成在室温下进行,随着镁醇盐中间体随后水解产生的醇脱水酸化而成。该产品经过进一步相分离和结晶后,用2MHCl乙醚得到纯盐酸美利曲辛。

盐酸美利曲辛具有较强的抗精神病作用,比氯普噻吨强4~8倍而镇静作用较弱。同时还有抗焦虑、抗抑郁作用。适用于急、慢性精神分裂症、忧郁症及忧郁性神经官能症。

重新设计的连续流合成的全过程的装置是可行的,从原料到产物的最终结晶得到纯的盐酸美利曲辛。与釜式工艺相比,流动过程大大简化。与以前的甲苯-四氢呋喃混合溶剂相比仅用四氢呋喃(THF)作为溶剂。

所有合成步骤都是在常温下进行的,而常规的釜式生产中反应会升温(高达50°C),所以在几个步骤中需要做冷却处理。盐酸美利曲辛的结晶被证明可能在THF 2M盐酸乙醚(乙醚)和乙醇交换去除原溶剂。结晶过程没有进行优化,最有可能的方法是用HCl气体进行,期望可以从较低的溶剂体积中获得额外的收率。

在给定的研究中,分离出的收率约为85%。在有机相中,液相分离效率高于99%,液相纯度大于99%。生产60克/小时的美利曲辛盐酸可以在连续流装置中顺利实现。此外,连续流装置的普适性高,一步水解和脱水可能也适用于其他格氏反应。


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