重氮化反应在连续流微通道反应器中应用
连续流动反应作为一种新兴的反应技术,近年来被广泛应用于天然产物全合成、药物中间体合成、有机光反应等多个领域,其在有害化合物处理上的优势使之能够被应用于各种重氮化合物参与的反应之中。一些半稳定或不稳定的重氮化合物在连续流动条件下能够安全高效地参与转化,从而大大扩展了重氮化合物的应用前景,使之成为一种更加普适的合成子应用于有机合成之中.在保证安全的基础之上,流动化学方法能够简便地实现扩大化生产,为重氮化合物工业规模的应用提供了可能性。除此之外,流动化学在处理高温高压反应、光化学反应、快速反应、非均相催化反应以及多步反应时所具有的优势,也使合成化学家在应用重氮化合物时拥有除传统批量反应之外的另一个选择。
目前大多数报道着眼于重氮化合物的安全性以及反应的扩大化生产之上,应用的反应往往是重氮化合物比较经典的转化,利用连续流动方法来发现重氮化合物新的反应活性的报道比较少。实际上,流动反应较批量反应更高的传热以及传质效率为重氮化合物全新的反应活性提供了较大的想象空间。其次,与较稳定的α-羰基重氮化合物以及结构最为简单的重氮甲烷相比,烃基重氮化合物在流动化学中的应用还有待于进一步的发掘。发展更为高效便捷普适的流动合成方法将大大提升这类不稳定化合物的应用潜力。类似的,由于起步较晚,含氟烷基重氮化合物在流动体系中的反应性仅限于环加成反应以及环丙烷化反应,鉴于含氟基团在生物活性分子中的广泛性,这类转化拥有较大的发展空间。我们有理由相信,重氮化合物参与的连续流动反应将会受到更多的关注,也会给重氮化学领域带来全新的机遇。
对于传统思维，在合成路线选择的时候，危险的中间体或者产物在反应温度下不稳定的情况往往都是极力避免的。而使用微通道反应器之后，我们就不需要有这样的禁忌。
微通道反应器持液量少，与传统反应釜相比，具有本质安全等特性。一些有危险中间体参与的反应，比如重氮甲烷，重氮化合物，叠氮化合物都可以直接在微通道反应器上使用。
重氮化反应是重要的氨基转化的重要中间体，往往是快速、放热剧烈的高危反应。连续流微通道反应器对重氮化反应可以实现极其准确的流量控制、温度控制，使得重氮盐含量提升，偶联杂质和焦油含量明显减少。
重氮化反应，重氮化产品的毒性高、稳定性差，所以工业上的应用受到限制，但是在微通道连续流的条件下，可以实现在线消耗（增加反应模块，直接进入到下一步的反应），极大的降低危害与污染的风险。
1，历史回顾：
1858年，PeterGriess首次发现了芳香重氮化合物。
1884年，德国化学家T.Sandmeyer在用乙炔铜和苯胺的重氮盐（PhN2Cl）合成苯乙炔时，得到的主产物却是氯苯，经过仔细研究，发现原来是由于反应中产生的CuCl催化使重氮基被氯取代。随后，Sandmeyer发现用CuBr和CuCN也能得到相应的溴苯和苯甲腈，因此我们把这一类反应称为Sandmeyer反应。
1890年，L.Gatterman发现直接用铜粉和盐酸或氢溴酸也能从苯胺得到相应的氯苯或溴苯，这种类型的反应称为Gatterman反应。
1927年，同样是德国的化学家G.Balz和G.Schiemann发现直接加热苯胺的硼氟酸重氮盐能得到氟苯，这就是Balz-Schiemann反应。
1935年，F.B.Dains和F.Eberly用KI去处理重氮盐，成功合成了碘代苯。随后重氮化羟基取代和重氮化去胺反应也相继被发现，加上偶氮反应，形成了比较完善的芳香重氮化合物反应体系。
重氮化合物是一种用途广泛的有机砌块,能够作为1,3-偶极子、亲核试剂以及自由卡宾或金属卡宾前体参与到各种有机分子的构建之中，例如X—H键插入反应(X＝C,N,O等)、环丙烷化反应、叶立德反应以及多组分反应。但重氮化合物潜在的毒性、不稳定性以及爆炸风险限制了它的应用潜力。连续流动技术在这一领域的应用能够有效保证反应的安全性,并为重氮化合物的大批量应用提供了可能。
图1.重氮化合物的反应活性
连续流动化学在毫米甚至微米尺度的微反应器中通过连续液流进行反应的策略成为了传统的批量反应策略的有力竞争者,在药物中间体合成以及化学品的大量制备领域都得到了广泛的应用。与传统的批量反应策略相比,流动化学最为显著的优势之一在于应用有害试剂时的安全性。这来源于微反应器较高的比表面积与更好的导热与传质性能,局部过热现象受到明显抑制.同时微反应器较小的尺度也防止了反应器内部危险物质的累积。另外,通过串联过程可以实现有害试剂在流动过程中的现制现用,无需储存有害试剂,既保证了实验的安全性又保证了反应的效率。在安全性得到保证的同时,通过简单的增大流量以及延长反应时间就可以实现反应的扩大化。与之形成鲜明对比的是,对于传统批量反应而言,大量反应往往意味着安全隐患.因此,将高活性重氮化合物应用于连续流动反应中能够有效降低重氮化合物的安全隐患,从而进一步拓展重氮化合物在有机合成中的潜力。
1、重氮甲烷(CH2N2)与三甲基硅基重氮甲烷(TMSCHN2)
重氮甲烷(CH2N2,1)是结构最为简单的重氮化合物,作为多用途的一碳单元,其在实验室中并没有得到充分的应用.这源于CH2N2的高毒性以及爆炸风险.由于其对DNA甲基化的能力,CH2N2具有较强的致癌性,且由于室温下为气体(沸点为－23℃),高挥发性使得其危害性更加严重。另外,CH2N2高能的分子结构使它对于振动、光、热等条件都十分敏感。实验室使用这种气体需要用到特制的无磨砂接口玻璃器皿。
2012年,Maggini等报道了一例在KOH作用下MNU分解产生CH2N2的流动相反应。利用Corning公司的Advanced-Flow反应器GEN1,CH2N2的日产量能够达到19mol,且能定量实现苯甲酸的甲基化。但是,该过程并未实现CH2N2的原位分离,需要加入过量的苯甲酸来中和KOH。最近,Novartis公司的Lehmann等从无毒易处理的N-甲基脲3出发,发展了一条先后原位生成与消耗MNU以及CH2N2的两步流动反应路线(Scheme2)。3首先与通入的NaNO2溶液反应得到MNU,之后经过液液双相分离器分离得到有机相.MNU溶液再与KOH水溶液反应得到CH2N2,同样经液液分离后与通入的芳基甲酸反应能够定量获得芳基甲酸甲酯。在该体系中,有毒害性的MNU与CH2N2均无需分离并与外界接触,大大降低了健康风险.该过程CH2N2产量达117mmol/h,已被用于Novartis公司的药物研发过程之中。
图2.MNU与CH2N2的线上制备
同样作为常用的一碳单元,三甲基硅基重氮甲烷(TMSCHN2,10)由于TMS基团的存在,其爆炸性得到降低且沸点显著升高(沸点96℃),常被用作较CH2N2更安全的替代品。TMSCHN2虽然有着十分广泛的应用,但直到最近,其合成方法仍仅限于格氏试剂TMSCH2MgCl与叠氮磷酸二苯酯(DPPA)之间的反应,更为简单的胺的重氮化过程无人实现.这是由于TMSCHN2具有极强的亲核性,在生成后就会与体系中的酸直接反应.Lebel等首先从TMSCH2Cl出发,在流动体系优化了TMSCH2NH2(13)的合成过程,之后利用双亚硝基试剂Pr(ONO)2,并以大位阻的AdCOOH提供酸性条件,分别在批量反应以及流动反应中实现了TMSCHN2的合成。以上条件有效地抑制了酯化副反应的发生,保证了TMSCHN2的产率,日产量可达2.5mol。不同硅基取代的重氮化合物也可通过该方法合成。
2、其他烃类重氮化合物
与重氮甲烷类似,其他烃类重氮化合物也由于不稳定性与安全问题,难以被用于实验室合成之中。其中芳基重氮化合物由于芳环的共轭作用,稳定性较普通的烃类重氮化合物稍好,但仍然容易分解,故被认为是“半稳定”(semi-stabilized)的重氮化合物。例如苯基重氮乙烷虽然能够制备并存储,但必须储存在－40℃的稀溶液中,且每次使用前必须标定浓度.连续流动化学为这类活性分子的原位制备与反应提供了可能。
3、α-羰基重氮化合物
重氮乙酸乙酯(EDA)是有机合成中重要的二碳合成单元之一,也是结构最简单、最为常用的α-羰基重氮化合物.由于酯基对于重氮中心的拉电子效应能够有效稳定重氮化合物,EDA较烃类重氮化合物更加稳定,但仍然存在爆炸的风险。同其他重氮化合物类似,EDA在流动体系中的原位生成与消耗是十分具有实用价值的策略。
连续流动化学的一大优势在于易于实现多相反应,这其中就包括了非均相催化反应。将催化剂固载到高分子等材料上,再置于填充床反应器中,反应物溶液流过即发生反应,通过提高催化剂的相对量来提升反应的效率。
其他常用的α-羰基重氮化合物通常可根据取代基团的不同分为供体/受体类型的重氮化合物(例如芳基酯基重氮化合物)以及受体/受体类型的重氮化合物(例如双酯基重氮化合物)。这类重氮化合物通常为液体,有些为固体,且由于拉电子基团的稳定作用,能够较方便的制备与应用.但是重氮化合物潜在的爆炸风险以及其制备过程中有机叠氮化合物的使用都带来了安全方面的隐患,因而在大规模应用时具有一定的风险。
将批量反应中常用的重氮转移反应移植到流动系统中来也是降低有机叠氮化合物安全风险的有效策略。批量进行的重氮转移反应通常需要在室温下反应数个小时,由于叠氮化合物加热风险太大,且该反应本身放热,不能通过升高温度来提升反应速率。Wirth等在流动体系中实现了p-ABSA与苯乙酸酯之间的重氮转移反应。由于流动体系中叠氮化合物爆炸风险大大降低,作者将反应温度升至60～70℃,即可在30min内实现完全转化。加入低极性溶剂萃取后经过液液分离装置即可获得纯净的α-重氮酯溶液。通过线上红外光谱的方法,作者还研究了重氮转移步骤反应的动力学,并实现了X—H键(X＝O,N,S)插入、环丙烷化反应等后续过程反应条件的迅速优化。这一过程被Wirth等应用于治疗抑郁症的药物milnacipran类似物的流动合成之中。
原位合成重氮化合物并消耗的策略也在大规模药物合成中得到了应用。最近,Monbaliu等利用卡宾中间体的分子内C—H键插入反应作为关键步骤实现了治疗多动症的药物Ritalin的流动合成。该过程已经经过中试,关键中间体β-内酰胺45的产量已经达到了每天4.25kg。
将较稳定的α-羰基重氮化合物直接用于流动反应之中的过程也有所报道。由于连续流动体系在实现光化学反应时具有简便高效、易扩大化的特点,基于光引发的Wolff重排实现的串联流动反应得到了合成化学家的关注。经由Wolff重排,α-重氮酮被转化为活泼的烯酮中间体并参与后续反应,实现一系列有机分子的构建。
光引发的Arndt-Eistert合成是Wolff重排反应的重要应用。2010年,Konopelski等报道了第一例连续流动体系中实现的光引发Wolff重排反应。α-重氮β-酮酰胺经由Wolff重排得到烯酮中间体,之后发生分子内关环得到β-内酰胺。
烯酮中间体能够发生的另一类重要转化就是环加成反应.2013年,Danheiser等报道了α-重氮酮与炔酰胺之间的成环反应。α-重氮酮49发生Wolff重排后得到烯酮中间体,该中间体随后与炔酰胺发生[2＋2]环加成反应。得到的烯基取代环丁烯酮在4π电环化开环后,发生6π电环化关环,并在芳构化后获得多取代苯酚产物。该反应在流动条件以及批量条件下能够获得类似的产率。最近,肖文精课题组报道了一例钯催化的苯并噁嗪酮与烯酮中间体的不对称[4＋2]环加成反应,烯酮中间体同样由光引发的Wolff重排生成.作者引入流动体系,成功实现了目标产物57的克级制备,且保持了优秀的er值与dr值。
基于Wolff重排的多组分串联过程也有所报道。Basso等将本课题组发展的α-重氮酮、异腈以及羧酸之间的三组分反应移植到了流动体系之中。该反应经由光引发的Wolff重排以及形式上的Passerini反应实现。该过程中,形成Z式烯烃是比较有利的,但光引发的烯烃异构化过程使得反应的顺反选择性较差,批量反应中需加入戊间二烯或反式-1,2-二苯乙烷作为三重态淬灭剂来抑制异构化过程。在流动体系之中,产物在反应后会迅速离开反应体系,从而有效抑制了E式烯烃的生成。本反应体现了连续流动反应能够控制产物选择性的优势。
Wolff重排除了可以由光照引发,还能够在加热条件下实现。Ley等研究了流动体系中,利用微波加热的方法实现的α-重氮酮与亚胺之间的Wolff-Staudinger反应。强热下产生的烯酮中间体会与亚胺发生[2＋2]环加成反应,得到β-内酰胺产物。微波反应提供了一种高效的加热手段,但微波辐射深度以及吸收效率上的限制使得微波反应很难实现扩大化。流动化学为这一问题提供了解决手段,反应器较小的尺寸保证了微波辐射的效率。在这一例子中,微波辐射4min以内,反应器内部温度就可以迅速升至165℃,并保持稳定。
α-羰基重氮化合物也可用于非均相催化的不对称反应之中。2011年,Hashimoto等将手性铑催化剂[Rh2(S-PTTL)(S-TCPTTL)3]经由共聚反应固载在高分子基底之上,并将之利用于2-重氮-3,6-二酮酯与苯乙烯或苯乙炔之间的羰基叶立德[3＋2]环加成反应之中。在流动条件下该反应能达到较高的产率以及最高99%的ee值。
流动非均相催化采用的填充床反应器虽被广泛应用于各项研究之中,但其内部较大的压力带来了泄漏等安全隐患。2015年,Davies与Jones等将一种新颖的复合高分子中空纤维用作流动反应器,并将不对称催化中常用的[Rh2(S-DOSP)4]的类似物固载在硅基上,在制备纤维时混入其中.当反应物溶液进入中空纤维管道后,另一股液流垂直于多孔管壁流入,促使反应物溶液经由管壁从另一侧流出。在此过程中,反应物接触管壁中的催化剂并发生反应。这一策略被用于α-羰基重氮化合物参与的不对称环丙烷化以及烯丙基C—H键插入过程之中,均以与批量反应中相近的高效率以及高对映选择性实现了转化。
均相体系中应用流动体系能够促进一些过程的反应效率以及选择性。2012年,Moody与Hayes等探究了HBF4•Et2O对α-重氮-β-酮酯的亲核氟化反应。该反应以二氯甲烷为溶剂,在批量以及流动体系中均可完成。流动体系中由于能够维持高压状态来抑制二氯甲烷气化,故可通过加热缩短反应时间,保留时间仅为10min,而批量反应中则需在常温下反应5h.以此法获得的α-氟-β-酮酯62能够一步构建吡唑、嘧啶以及香豆素等杂环环系,展现了较高的合成应用价值。
Beeler等报道了一个利用流动反应有效控制反应区域选择性的例证。铑催化的重氮化合物与芳环之间的Buchner扩环反应是一步合成七元环系的重要途径,然而,对于带有取代基的苯环底物,由于反应的区域选择性较差,会得到多种环庚三烯(CHT)异构体。作者认为,这是由批量反应中较差的混合效率以及散热效率引起的。当在反应物充分混合,并能迅速散去反应放热,体系温度稳定在室温时,扩环反应就会选择性得到环庚三烯产物3-CHT。实验证明,在流动反应高效的传质与传热效应的作用下,扩环反应的区域选择性较批量反应得到了有效的控制。除了EDA之外,其它α-重氮酯也可应用于此体系中。利用Davies等发展的[Rh2(R-PTAD)4]手性催化剂,该反应能够构建出含有手性四级碳中心的环庚三烯,ee值最高达到98%。
4、含氟烷基重氮化合物
近年来,含氟有机化合物的合成成为了有机化学领域的热点之一。含氟官能团的引入能够大幅度改变有机分子的生化活性,例如三氟甲基基团能够提高化合物的新陈代谢稳定性、亲脂性以及与生物大分子的结合选择性。三氟甲基重氮甲烷(CF3CHN2)的合成早在1943年就已实现,而二氟甲基重氮甲烷(CF2HCHN2)的合成与应用一直到2015年才被报道。在流动体系中实现含氟烷基重氮化合物的方法则直到2016年起才逐渐发展起来。
Jamison等最近报道了一系列具有生物活性的含氟烷基取代吡唑与吡唑啉的“流水线合成”策略。此过程的关键步骤仍是含氟重氮化合物与炔烃或烯烃的[3＋2]环加成反应,但作者通过流动体系中压力的控制,成功实现了在二氯甲烷溶剂中的高温反应(90～132℃)。在室温下需要14h的[3＋2]环加成反应,在高温流动体系中仅需10min,且无需加入其他催化剂或添加剂。通过后续加入不同的反应模块,能够实现氮烷基化或芳基化、脱保护、胺化反应等多种转化,从而在流动体系中直接实现药物或农药中间体的合成。以麻疹治疗药物AS-136A为例,在完全串联的流动反应体系中能够获得34%的产率,总保留时间约30min。虽然由于副反应的存在,产率与分步反应相比较低,但仍能以1.73g/h的速率获得该药物中间体,并能明显简化操作。
关键词 重氮化合物，流动化学，微反应器，有机合成