连续流动条件下丙泊酚的放大和伸缩合成

        丙泊酚是一种用于程序镇静的短效药物，在 COVID-19 大流行期间广泛需求。连续流协议被证明是有效的，具有巨大的工业转化潜力，通过过程强化（24 小时连续实验）达到每天 71.6 克的产量。我们已经成功地对连续流动方法进行了伸缩，获得了 5.74 g 丙泊酚，生产率为 23.0 g/天（6 小时连续实验），证明了该方法在分离模式和伸缩模式下的稳健性。在线后处理也取得了实质性进展，它提供了更高的安全性和更少的浪费，这也与工业应用相关。总体而言，合成策略是基于低成本的傅克二异丙基化对羟基苯甲酸，然后进行脱羧反应，得到丙泊酚，总收率高达 84%，副产物形成率非常低。

丙泊酚的连续流动合成以两步方案的形式呈现。 异丙基化中间体2由4-羟基苯甲酸(1)以高达43.8g、85％产率和30分钟停留时间获得。 然后以 71.6 g、87% 的产率和 16 分钟的停留时间获得丙泊酚。 通过过程强化演示（24 小时实验）和伸缩过程强化（6 小时）描述了一种安全且具有成本竞争力的机器辅助协议。

使用使能技术合成活性药物成分 (API) 已成为一个活跃的研究领域。为此目的使用连续流动技术现在在学术界和工业界都很突出，与传统的批处理相比具有很大的优势。在可持续性、效率、安全性和精细反应控制方面尤其如此，因此是一项颠覆性的现代前沿技术。

我们目前正在经历 COVID-19 大流行，这将一个全球性问题带到了最前沿，即支持特定 API 的苛刻峰值的能力低。例如，在当前的大流行期间，需要通气的患者突然大量增加导致一些国家丙泊酚短缺，导致医院治疗严重中断，例如在巴西。例如，丙泊酚以 Diprivan® (AstraZeneca) 的形式销售。它是一种具有全球需求的速效静脉麻醉剂，用于成人和儿童患者医疗程序的麻醉和镇静的诱导和维持。丙泊酚还被用于避免长期维持在机械通气下的患者的心肺并发症，因为这种药物可以最大限度地减少身体对这种侵入性手术的自然抵抗力 。作用机制涉及几种神经递质受体，尤其是 GABA A受体，被认为是一种独特的镇静药物，毒性低，起效快，代谢迅速。此外，有证据表明丙泊酚可以发挥化疗药物的抗肿瘤作用，其作为增效药物的应用研究正在研究中。自 2013 年以来，旧的用途和最近的需求证明了这种药物被 WHO 认可为基本药物。

一般来说，获得丙泊酚的策略包括从苯酚直接合成，或通过使用苯酚的 4-位保护如 4-羟基苯甲酸 或 4 -氯苯酚。苯酚和丙烯气体之间的 Friedel-Crafts 烷基化（方案 1 – 方法 A）需要剧烈的反应条件（高压），并且会得到几种副产物，例如 2,4-二异丙基苯酚、2,5-二异丙基苯酚和 2,4,6-三异丙基苯酚。一个由此产生的问题是如何纯化丙泊酚以满足医药应用的监管标准，因为这些副产品具有相似的物理特性。另一方面，从取代的苯酚（方案 1 – 方法 B）中，强酸性介质中的异丙醇是原位生成丙烯气体的一种选择，然后进行烷基化和脱除对的-苯酚的取代基，也提供丙泊酚。已经报道了通过简化提取步骤、验证和批量公斤规模来改进异丙酚工业分离过程的尝试。然而，毫无疑问，连续加工可以在异丙酚制造中引入快速和改进的控制，提供精细的温度控制并最大限度地减少副产物的形成。到目前为止，只有 Poisson小组最近发表的文章报道了使用连续流动条件合成丙泊酚的路线，解决了一些问题，但仍需要对 H 2 SO 4进行优化当量、起始材料浓度、最后合成步骤的连续放大演示和其他变量（方案 1 – 方法 C）。

方案一.异丙酚的合成方法和工艺

在大型制药公司，目前正在规划不同静脉麻醉剂（如西泊酚）的合成路线，但需要几个反应步骤、高温和化学计量有机金属（正丁基锂或格氏试剂）引发了新的合成问题，尤其是与大规模工艺和药物纯化的安全性 。

考虑到工业过程和学术文献，丙泊酚合成的一些差距仍未解决，例如更少的废物产生和纯化、对酸的依赖更少、更高的生产率、副产品的识别、工艺强化和放大工艺的现代化，等等。

为了提高异丙酚的生产并遵循我们之前在连续流动化学中的结果 ，我们现在报告了在连续流动条件下的 2 个反应步骤中通过 Friedel-Crafts 烷基化，然后是脱羧反应。分别合成 4-羟基-3,5-二异丙基苯甲酸和 2,6-二异丙基苯酚（丙泊酚），对间歇和连续流动的反应条件进行了全面筛选，还展示了 24 小时实验，额外的优势和高达 71.6 g 规模的异丙酚输送。然后，如下所述开发了伸缩式连续流动过程强化（方案 1– 方法 D)。

连续流动条件下异丙酚合成的伸缩协议。

考虑到当前对更具成本竞争力和更安全的合成工艺的需求，我们开发了一种提高效率的异丙酚连续合成方法，缓解了文献中仍未解决的问题，例如硫酸的大量依赖、繁琐且昂贵的色谱柱中间体2的色谱纯化、两个步骤中的工艺强化、在线后处理和伸缩式连续流动方案。在 LC-MS 和 GC-MS 进行的分析过程中，可以更好地了解转化，识别次要副产物，以及控制反应介质中的副产物。第一步是 1 的 Friedel-Crafts 烷基化，得到双烷基化产物2使用 16 mL PFA 反应器，最多 43.8 g（实际 24 小时实验）。另一项改进是通过酸碱萃取进行纯化，无需繁琐的柱层析纯化。第二步是脱羧反应，采用相对温和的条件和较短的反应时间，使用连续流动的 16 mL 不锈钢反应器，在高达 71.6 g/天（实际 24 h 实验）内获得丙泊酚 ( 3 )。考虑到第一个连续步骤的最佳停留时间（30 分钟）和第二个（16 分钟）的停留时间，我们可以肯定我们的协议只涉及 46 分钟的处理来获得3。伸缩式连续流动方案最多可在 6 小时内执行，从而提供 5.74 g (32.2 mmol) 异丙酚 ( 3) 的生产力为 23.0 克/天，突出了其对工业环境的创新和吸引力。

Martins, G.M., Magalhães, M.F.A., Brocksom, T.J. et al. Scaled up and telescoped synthesis of propofol under continuous-flow conditions. J Flow Chem (2022). https://doi.org/10.1007/s41981-022-00234-0