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流动化学成功实现环丙沙星连续合成

2020-06-05 15:01:07 13

环丙沙星Ciprofloxacin化学名 1-环丙烷基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸,为白色至微黄色结晶性粉末;几乎无臭,味苦,几乎不溶于水。临床常用其盐酸盐或乳酸盐,溶于水。

环丙沙星作用与应用广谱抗菌,抑制细菌 DNA 解旋酶,阻止细菌复制。抗革兰阴性菌作用强,对革兰阳性菌也有效果。口服易吸收,肌注效果更佳。适用于畜禽呼吸道、泌尿道、胃肠道、皮肤和软组织等细菌性和支原体感染。

在微型反应器中通过顺序反应合成了环丙沙星类似物的文库(方案13)。在这两步过程中使用了一级胺和二级胺,并制备了21个环丙沙星30类似物,每个类似物的量超过110 mg。另一种方法允许从酸性氯化物和异氰酸盐连续流动合成克量的4,5-二取代恶唑,作为按需快速合成有价值的积木块。

连续流微通道反应器:连续结晶,电化学和光催化

方案13 环丙沙星类似物库的合成30

 2019年8月24日Tien Nguyen 从美国化学会年会华盛顿DC报道:麻省理工学院成功实现抗生素-环丙沙星连续全合成,全合成过程需要6步包括过滤和结晶,但总共只需9分钟 (传统釜式工艺共需要100小时以上),全连续工艺总收率和传统工艺相当(60%左右)。据说这是至今取得的最长的全连续流动全合成案例 (Angew. Chem.Int. Ed. 2017, DOI: 10.1002/anie.201703812).
流动化学通过一系列连串的反应和分离让化学家迅速有效地像组装式地合成新分子,但随着每一步反应的增加,工艺变得更具挑战性:中间化合物的溶解度问题和反应中产生的副产物可能导致反应器管道堵塞.
【编者:这个案例说明很多貌似不可能实现的连续流过程是可以通过“聪明的努力”而克服挑战,进入新的境界。】

连续流微通道反应器:连续结晶,电化学和光催化

目前传统的反应釜间隙生产环丙沙星需要100多个小时,总收率大约在60%左右。据麻省理工(MIT)Timothy Jamison教授说,他团队和MIT的Klavs Jensen教授的实验室合作开发环丙沙星全连续合成过程只需要9分钟,总收率也在60%左右。

连续流微通道反应器:连续结晶,电化学和光催化

在Klavs Jensen的实验室工作的博士后研究员Hongkun LIN, 本周早些时候在华盛顿DC的美国化学学会年会有机化学海报会议期间披露了这个结果。
早期也在Klavs Jensen教授实验室工作的博士后,现任Reading大学的有机化学家Christopher Smith 也称赞这个新工艺开发过程中展示了如何克服流动化学中问题的范例。例如,研究小组通过筛选多种溶剂体系,并将系统加热到180℃,然后迅速冷却回室温,从而解决了多个中间反应步骤的溶解度低的问题。
Eindhoven 科技大学的Timothy Noël 也是“流动化学”杂志副主编也赞扬道: 该研究小组对其中有副产胺化物的一步反应,非常聪明地引了酰氯,从而将副产的胺化物反应掉,从而使得总反应平稳进行。
【编者:连续流动化学为大家提供了全新的合成新平台,需要化学合成人员跳出传统的釜式间歇合成思路,同时也给大家带来了新的挑战,需要我们的智慧和创新取得突破】
Noël 补充说,连续流化学合成的优势是能够使用非常紧凑集成的设备连续不断地生产出产品,而传统的间歇反应釜工艺需要复杂而昂贵的生产工厂。