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重氮化反应在农药和染料中的应用案例

2021-03-30 08:00:52

对于传统思维,在合成路线选择的时候,危险的中间体或者产物在反应温度下不稳定的情况往往都是极力避免的。而使用微通道反应器之后,我们就不需要有这样的禁忌。

微通道反应器持液量少,与传统反应釜相比,具有本质安全等特性。一些熟知有危险中间体参与的反应,比如重氮甲烷,重氮化合物,叠氮化合物都可以直接在微通道反应器上使用。

案例1. 二氟甲基重氮甲烷的制备和应用

最近,乌克兰基辅国立塔拉斯-舍甫琴科大学及化学品供应商Enamine的Pavel K. Mykhailiuk成功制备了一种二氟甲基化新试剂——二氟甲基重氮甲烷(CF2HCH=N2),并发表在《Angew. Chem. Int. Ed.》上。

该试剂一经合成,就引起了研究者的广泛关注,包括农业化学品公司,他们很乐意将这种试剂用于农药化学品的合成中。

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二氟甲基重氮甲烷和三氟甲基重氮甲烷一样,是一种具有潜在毒性的爆炸性气体,研究人员还没有想到办法来安全地使用它。40多年来,化学家们一直试图制备并能安全地使用这种化合物,但却一直没有成功,直到Mykhailiuk这一研究成果的问世。

Mykhailiuk发现,在氯仿溶剂中加入二氟乙胺和亚硝酸叔丁酯以及催化量的乙酸,回流十分钟就能得到一种新试剂。这种一锅法不需要使用催化剂,也不需要分离危险试剂,大大降低了其风险性。由于重氮甲烷类化合物易燃易爆,所以还是有一定的风险。

然而,这类化合物假如使用微反应器来进行现场制备,由于其不需要分离,不仅可以现制现用,而且反应的持液量低,其风险可以得到数量级的降低。

       总部设在瑞士的Syngenta Crop Protection(先正达)的杀虫剂研发负责人Guillaume Berthon说,“这种全新的氟化重氮烷在合成化学中非常有用,虽然我们经常在新药研发以及结构优化中引入含有三氟甲基的杂环,却很少研究相应的二氟甲基杂环,这一新的发现可能会带来令人惊讶的新活性和新性质。比如它可以用于制备Syngenta在2011年推出杀菌剂isopyrazam(吡唑萘菌胺),该化合物用于可以控制小麦、香蕉和其它农作物病害。

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Mykhailiuk以吡唑类化合物为合成目标,因为它们是Syngenta(先正达)、Bayer(拜耳)以及BASF(巴斯夫)商业农药的结构核心。Mykhailiuk相信这种新试剂也能有助于合成二氟甲基取代的环丙烷类、酮类、硼酸类化合物,以及其它有机合成中常见的中间体。

案例2. 微反应器在染料合成中的应用

偶氮化合物是一类很重要的染料,大约占染料总数量的70%。然而,由于这个反应是强放热反应,在釜式反应中需要的时间很长,导致偶氮化合物分解,降低了收率。另外,由于批与批之间操作的时间和滴加速度不一致,会导致产品质量不一致,从而产生色差。

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重氮偶合反应

利用微通道反应器可以充分解决这些问题,比如强换热,精确控制反应时间,充分保障产品质量。文献报道了这类反应在微通道中的应用,取得了很好的效果。

装置示意图:

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研究的底物:

该文献研究了6个底物,有不同的反应类型,比如含-OH的,含N烷基的等。

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结果:

从文献的结果来看,虽热底物不一样,合成方法也有不少差别,然而总体的收率都比较高。这说明了使用微通道反应器合成偶氮化合有很强的普适性。

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优化数据:

停留时间的影响:从结果来看,停留时间极短,有的底物只要1S反应时间。如此快的反应也只有微通道反应器能很好地进行控制。

温度的影响:反应釜进行该类反应,一般要在0-5度,而微通道具有很广的范围,即使到20度,收率也比较高。这在生产中可以大大节省能耗。

pH值的影响:从结果来看,PH对收率的影响很大,这是由于该反应的本质特点决定的。

参考文献:Chemical Engineering and Processing (DIO:10.1016 / j.cep. 2018 .03.014)

案例3. 重氮化及重氮耦合连续流合成唑草胺关键中间体

唑草胺是由日本中外制药研制出的除草剂,因其能抑制脂肪酸延长酶的活性,阻断长链脂肪酸的合成,可防除稻田大多数一年生与多年生阔叶杂草,如稗草、鸭舌草等,对稗草有特效,是一种较为广泛使用且毒性较低的有效农药。

传统工艺介绍:

3-(mesitylthio)-1H-1,2,4-triazole是合成唑草胺的关键中间体。现有的文献中,合成该关键中间体合成主要有以下三种方案。

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唑草胺关键中间体的传统合成方法

第一种方案总的来说,具有很好的转化率,但是由于反应为固液两相反应,搅拌不充分,反应时间比较长,碳酸钾的用量较大。

第二种方案收率不错,但使用重金属催化,后续的废水处理和产品的检测带来很多麻烦,环境不友好。

第三种方案和前两种相比,无论在收率还是在操作上都没有优势,尤其是反应中产生的重氮盐稳定性差,容易分解,稍有不慎就有可能发生爆炸,引发事故。

在如今环保和安全形势严峻的情况下,对其工艺的改进,降低安全风险的同时又能很好地得到产品是具有重大意义的。

连续流工艺简述:

近年来,连续流微通道反应备受学术界及工业界的关注。和传统间歇釜工艺相比较,连续流技术具有许多优势。

近日,浙江工业大学的研究人员在OPRD上发表了一篇文章(DOI: 10.1021 / acs. oprd. 8b00362)介绍了唑草胺关键中间体的连续流合成。

考虑到合成3-(mesitylthio)-1H-1,2,4-triazole是由两步反应串联而成的,同时兼顾连续流工艺的特点,所以研究人员尝试对传统第三种方案进行优化,首先需要对第一步-制备重氮盐做出系统地研究然后再研究脱重氮基反应。

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反应过程副产物产生原因分析

进行连续流工艺优化前,研究人员研究了釜式反应的工艺,并作出了合理解释及解决思路。他们认为产生的副反应来自下列原因:产生的重氮盐大量的堆积,加上温度低,重氮盐析出不能充分和底物接触,进而产生竞争反应,生成副产物(a,b)。溶液的pH值过高导致苯环上甲基被活化从而产出杂质c。

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产物的可能合成机理

作者认为:

1)微通道连续流反应器可以精准控温物料参数,温度不会有很大的波动。

2)同时产生的重氮盐随反应液流出,没有返混过程,所以连续流工艺有机会避免副反应的产生。

3)对于NaOH的用量,可以精准进料,在工艺优化过程中可以优化出最为理想的碱浓度。

在这样的设想下,研究团队展开了连续流工艺的优化。他们设计了工艺流程,对每一步的参数都做了细细研究,最终得到了令人满意的结果。

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连续流工艺流程示意图

研究结果显示,在两步连续的情况下,总反应停留时间为50秒,反应温度分别为10℃和25℃,反应收率可达85%,产物纯度98%。连续流工艺和釜式工艺相比,不仅缩短了反应时间、提高了反应收率、产品的纯度、很好地避免了副反应的产生(表1),更重要的是大大提高了工艺的安全性。

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1. 连续流和釜式工艺结果对比

从杂质的产生来看,连续流工艺具有明显的优势,如下图所示。

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不同工艺杂质含量对比

实验总结:

该重氮化及重氮偶合反应可以在连续流微反应器中顺利实现;

反应过程连续化,易于操作和放大,且过程安全性大大提升;

和传统釜式反应比,反应时间短、收率高、杂质含量低,是一种较为绿色化的合成工艺。

参考文献:DOI: 10.1021 / acs. oprd. 8b00362


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