10种在连续流反应中比在间歇式反应中效果更好的反应

为什么制药和精细化工制造商选择连续流反应器？

多年来，间歇式反应器一直是制药和精细化工生产的主力设备。但在过去十年中，连续流动反应器已从研发阶段的实验性设备发展成为重要的生产战略选择。

将某些反应从间歇式反应器转移到连续流动反应器后，反应会变得更安全、更快、更稳定。

在所有 10 个示例中，流动反应器的几个技术优势反复出现：

· 更高的安全性——任何时刻的反应体积都很小，这对于危险或高能化学反应尤为重要。

· 卓越的传热性能——管式/微反应器几何结构可最大限度地减少热点，并使温度控制更加简便。

· 改进的传质性能——尤其适用于气液和液固体系，在这些体系中，混合和界面面积至关重要。

· 精确的停留时间控制——每个分子都经历几乎相同的反应时间，从而提高选择性和一致性。

· 可通过模块化放大——一旦在实验室或中试规模优化，即可在多个通道或模块中复制类似的条件。

· 更好、更稳定的产品质量——减少批次间差异，简化验证流程。

考虑到这些优势，让我们来看看流动反应器可以带来显著价值的 10 类反应。

1、气液相加氢反应

典型应用：

· 硝基化合物转化为胺

· C=C / C≡C 还原

· 芳香族化合物和杂环化合物的加氢

· 脱保护步骤

为什么间歇式反应存在挑战？

在大型搅拌式高压釜中进行加氢反应会遇到以下问题：

· 高压下存在大量氢气

· 气液传质受限，导致反应周期长

· 催化剂周围出现热点，选择性不稳定

使用连续流反应器，气液相加氢反应具有以下优势：

· 更低的氢气存量和更小的滞留体积 → 更安全的操作

· 高界面面积和强烈的混合 → 高效的氢气溶解

· 沿反应器精确控制压力、温度和氢气化学计量比

· 易于进行条件筛选和优化，便于工艺开发

实际应用优势

· 更高的时空产率

· 更清洁的加氢反应（减少过度还原）

· 更高的安全性和更便捷的自动化

2、浆料催化加氢和还原反应

典型应用：

· Pd/C 或 Pt/C 催化加氢

· 非均相催化剂还原胺化反应

· 其他基于浆料的催化还原反应

间歇式反应的痛点

· 催化剂沉降和悬浮不均匀

· 过滤瓶颈和人工操作

· 催化剂颗粒局部过热

连续浆料流反应器专为浆料体系设计：

· 受控的浆料循环确保均匀悬浮和混合

· 优化的停留时间分布 → 催化剂利用率更高

· 与下游连续固液分离系统集成

· 由于催化剂用量减少，可更安全地处理自燃性催化剂

优势

· 缩短反应周期和减少人工操作

· 延长催化剂寿命，性能更稳定可预测

· 反应条件更均匀，产品更纯净

3、芳香族硝化反应

典型应用：

· 用于染料、医药中间体、农用化学品的硝基芳香化合物

为什么间歇式反应存在风险？

· 硝化反应是高放热反应

· 传统反应釜酸液存量大，散热性能差

· 如果温度和混合条件不佳，会导致过度硝化和副反应

基于微反应器的系统进行硝化反应：

· 硝化反应无需使用混合酸，且可实现单硝化

· 高表面积体积比 → 快速散热和温度控制

· 短而确定的停留时间有助于保持单硝化选择性

· 易于集成连续淬灭装置，减少高能物质的积聚

优势

· 与大型间歇式反应器相比，安全性显著提高

· 更高的选择性和更少的过度硝化

· 更稳定的操作和更简单的放大

4、放热氧化反应

典型应用：

· 醇 → 醛/酸

· 使用过氧化物、次氯酸盐或氧气/空气进行氧化反应

· 精细化学合成中的氧化官能化反应

间歇式反应的挑战

· 强放热反应

· 由于混合不均匀导致局部过度氧化

· 大规模生产中溶解氧的控制困难且有时不安全

在连续流动反应中，氧化反应更容易控制：

· 精确控制试剂添加速率和化学计量比

· 高效的传热简化了放热管理

· 使用氧气/空气更安全，且反应体积更小

· 分段式气液流动可以显著增强传质

优势

· 杂质含量更低，过度氧化更少

· 更高的稳定性和安全性

· 更容易优化产率和选择性

5、卤化反应（溴化、碘化）

典型应用：

· 芳香族和脂肪族化合物的碘化/溴化

· 杂环化合物的卤化

· 用于活性药物成分 (API) 和农用化学品的关键中间体

间歇式反应的局限性

· 危险卤素（I₂、Br₂）和强卤化剂的处理

· 混合不均匀会导致过度卤化和降解

· 在大型反应器中，放热反应的温度控制困难

使用连续流反应器进行卤化反应：

· 将气态或液态卤化剂精确地加入到底物流中

· 优异的混合效果 → 均匀的浓度分布 → 清洁、可控的取代反应

· 任何时候，有毒/腐蚀性卤素的存量都大大减少

· 达到目标转化率后立即淬灭反应

优势

· 更高的单卤化选择性

· 更安全的操作和更容易控制腐蚀性介质

· 批次间重现性更好

6、重氮化反应和桑德迈尔型反应

典型应用：

· 由苯胺制备芳基重氮盐

· 随后转化为芳基氯化物、溴化物、氰化物等

为什么间歇式反应不方便

· 重氮盐通常不稳定且易发生爆炸

· 低温下大量储存会带来安全隐患

· 严格的温度控制对于避免分解至关重要

连续流反应器，重氮化反应和后续转化过程更加安全：

· 重氮盐在连续流中原位生成并消耗

· 极小的反应体积限制了高能物质的含量

· 微通道/毫通道几何结构可实现精确的低温控制

· 反应可以串联进行：苯胺 → 重氮盐 → 取代 → 淬灭

优势

· 显著提高工艺安全性

· 更清洁的化学反应，减少分解产物

· 更容易获得监管部门对危险步骤的批准

7、有机锂试剂、格氏试剂和高活性试剂

典型应用：

· 羰基化合物和其他亲电试剂的亲核加成反应

· 金属-卤素交换反应

· 强碱介导的去质子化反应

间歇式反应的痛点

· 试剂易燃且对水分敏感

· 通常需要低温（-40 °C 至 -78 °C）

· 局部过热和不受控制的添加会导致副反应和分解

连续流反应装置的优势

· 试剂可以按需生成和消耗，无需大量储存

· 微通道更容易维持均匀的低温条件

· 精确控制化学计量比和反应时间

· 在线淬灭，可在需要时立即终止反应

益处

· 更安全地处理高活性试剂

· 降低工厂规模的制冷负荷

· 更稳定的产率和杂质谱

8、光化学反应

典型应用：

· 光氧化还原催化的C-C和C-N键形成

· 光氯化/溴化

· 光化学重排反应

批量反应器面临的挑战

· 大型反应器中光穿透性差

· 光照不均匀 → 转化率和选择性不一致

· 由于光分布随直径变化显著，因此难以放大

使用透明盘管或集成光化学模块的微反应器：

· 狭窄的通道确保整个流动路径上的光照均匀

· 每个“流体单元”都具有相同的光照和停留时间

· 通过增加相同光照通道的数量来实现放大

· 集成特定LED波长，实现目标光化学反应

优势

· 稳健、可扩展的光化学工艺

· 产品更纯净，降解产物更少

· 从实验室光反应器到商业生产的切实可行途径

9、光化学反应

典型应用：

· 低温锂化反应和酰化反应

· 强酸或强碱催化的高放热反应

间歇式反应存在的问题：

· 在大体积反应器中难以维持低温

· 缓慢加料会导致局部过热点

· 温度梯度导致选择性不一致

连续流反应直接解决了这些问题：

· 小体积和高表面积使低温更容易维持

· 受控的试剂添加可防止未反应物料的积聚

· 反应器沿线温度分布非常均匀 → 化学反应更加稳定

优势：

· 更好地控制立体选择性和区域选择性

· 降低反应失控的风险

· 即使在低温条件下也能实现更高的产量

10、生成不稳定或高能中间体的反应

典型应用：

· 叠氮化物、过氧化物、亚硝基化合物和其他高能中间体

· 中间体不宜储存的多步反应序列

批量生产的局限性

· 大量不稳定中间体库存

· 严格的储存时间和温度限制

· 高昂的安全和监管成本

在连续流反应器中，可以更安全地处理这些中间体：

· 中间体在反应过程中立即生成并消耗

· 反应器体积小，因此潜在风险总量极低

· 分步反应序列（步骤 1 → 步骤 2 → 淬灭）更容易设计和操作

优势

· 使以前“风险过高”的化学反应能够大规模实施

· 为监管机构和内部危害分析团队提供强有力的安全保障

· 在紧凑的占地面积内实现更高效的多步合成