流动合成优势及间歇反应转换为连续流动

流动合成优势

与传统的分批合成相比，在各种化学反应中应用流动化学具有许多潜在的优势。 使用流动化学的主要好处总结如下。

更快的反应

由于剧烈混合，可以实现更快的反应。 当传质限制阻止反应发生时，或者当需要施加高于溶剂沸点的温度时——这一过程被称为过热，这一点尤为重要。 通过对系统加压（在某些情况下高达 300 psi），反应可以在高于溶剂沸点 100 至 150 °C 的温度下进行。 这使得反应发生得更快——甚至快 1000 倍。 在这些条件下如此快速的反应是不可能分批进行的。 流动化学中的快速反应可以产生更高的产量并显着减少试剂和溶剂的消耗。

当传质是反应发生的限制因素时，可以使用包含耐化学性静态混合器的快速混合反应器来提高混合效率。 使用这种反应器实现的强烈混合对于两相流动反应特别有效，因为可以防止相分离。 这会导致更高的反应速率，并且在许多情况下会导致更高纯度的产品。

更安全的反应器

由于试剂连续进料到反应器和最终产品的去除，流动化学过程意味着在合成过程中仅存在少量危险产品。 在任何时刻，实际反应体积都小于最终产品的累积体积。 此外，高表面积与体积比可以很好地控制放热反应。 因此，热点、温度梯度和热失控的形成大大减少。

良好的纯度和重现性

由于快速扩散混合和对反应条件的出色控制，流动化学能够实现出色的反应选择性和工艺再现性。 快速扩散混合的发生是因为高表面积与体积比意味着热量迅速消散，反之由于快速加热或冷却而能够实现精确的温度控制。 这与间歇反应相反，其中混合效率取决于搅拌、试剂的粘度和反应器的形状。 与间歇反应器相比，在流动反应器中实现的混合通常更均匀和更有效。

快速反应优化

在小规模使用流动化学系统时，可以快速方便地修改反应条件（例如，可以使用不同的反应器尺寸）。 主要反应参数，如反应时间、温度、试剂比例、浓度和试剂量，在方法开发过程中可以通过一系列的实验来改变。。 一个反应可以跟随另一个反应，通过使用溶剂清洗系统进行分离，并且可以在线分析生成的产物。 实验设计的应用是促进快速有效优化的有力工具。

可扩展性

在传统的批处理过程中，从研究到大规模生产的转变通常会带来与过程放大相关的挑战。 在流动化学中，由于固有的混合效率和热传递，这些问题被消除了。 在流动合成中，通过使用更大的反应器和更高的流速，生产可以从毫克级升级到千克级。 或者，反应合成可以运行更长的时间以获得更多的产品。

流动化学优缺点

连续流合成的好处包括：

— 高表面积体积比和高效热交换

— 对反应条件的出色控制

— 有效混合，防止形成热点和热失控

— 可能的非常规反应条件，例如高温和高压（过热）

— 减少反应时间

— 减少占地面积

— 减少材料消耗

— 可能更高的产品质量和反应产率

— 从研发到量产的快速转移

— 扩大规模通常很容易（通过增加反应器体积或使用更多流量装置）

连续流合成的局限性包括：

— 相对较新的技术，需要高度专业化的人员和专业知识

— 流动化学系统成本高

— 处理高粘度液体具有挑战性

— 多相反应的处理可能具有挑战性

— 由于出现固体沉淀物而导致系统堵塞或破裂

— 需要选择合适的计量/泵送装置和连接器

— 缺乏产品可追溯性的既定程序

— 将批处理转换为流程需要研究工作和对已建立方法的重新验证

将间歇反应转换为连续流动

流动化学提供了许多潜在的好处，但将间歇反应转变为连续流动可能是一个复杂且具有挑战性的过程。 通常需要修改已建立的批处理程序中使用的方法和试剂。 必须特别注意避免形成固体形式的中间体或最终产品，这会阻碍出口流动并阻碍流动过程的连续性。 主要反应参数，如反应时间（流动过程中的停留时间）、温度、试剂与最终产率的比例以及产品的纯度通常需要重新评估和优化。 这主要是由于使用了溶解固体试剂、中间体或最终产品所需的溶剂，但也会显着影响反应的动力学和热力学。

将批量反应转化为流动的第一步是对批量反应的严格研究，包括确定可能影响最终产品的关键参数。 识别中间产物或其他可能的反应副产物非常重要。 可以使用合适的分析技术（例如 IR、拉曼光谱）和实时过程监控来确定此类产品。 也可以使用带二极管阵列的高效液相色谱法 (HPLC-DAD) 或质谱法 (HPLC-MS) 或气相色谱-质谱法 (GC-MS) 离线测定目标化合物的相关浓度 . 这些分析方法可用于分批反应以及流动反应优化期间。

在对分批反应进行深入研究和表征后，下一步是将反应从分批转换为连续流。 应根据试剂/中间体/最终产品的溶解度、沸点、化学相容性和促进最终产品纯化的潜力来评估合适的溶剂。 同样，实现高产率和纯度的关键参数和适用范围是从对间歇反应的研究中确定的。 与分批工艺相比，流动合成中的温度和反应时间可能存在显着差异，因为剧烈混合、有效的散热和传质可以促进在较低温度下更快的反应。

通过应用实验设计 (DoE)，可以显着减少设计和优化流动合成反应所需的实验次数。 反应参数的可能值范围将受到所使用的特定流动化学系统的限制。 停留时间受系统流速和反应器体积的限制。 温度范围受系统容量、反应器材料、溶剂沸点以及是否可以使用加压系统在溶剂沸点以上进行反应的限制。

流动化学实验设计

实验设计 (DoE) 是一种用于优化化学过程的统计方法，它允许更全面地研究反应的参数空间。 与一次改变一个因素 (OFAT) 的传统方法相比，它通常被认为是一种更好的优化方法，也称为一次一个变量 (OVAT) [Leardi, 2009]。 尽管 OFAT 方法被化学家广泛使用，但它存在一些缺点，即它只允许探索较小部分的反应空间，结果可能会受到起始条件的影响，以及 未考虑变量之间的相互作用。

相反，DoE 允许人们使用数学模型预测整个反应空间中的反应，包括因素之间的相互作用。 OFAT 方法和 DoE 之间的区别在下图中进行了概念性说明。在该图中，使用传统的 OFAT 方法（左）或以面为中心的设计（右）对具有三个因素的实验进行了优化。 OFAT 方法不需要预先确定的实验次数，并且可能会或可能不会超过 DoE 中的实验数。 在图中所示的示例中，假设一旦找到该特定变量的最佳条件，就会研究一个新因素。 另一方面，DoE 实验均匀分布在反应参数空间中，产生更多信息（包括跨因素相互作用）。 然后使用此信息来确定响应面并确定最佳条件集。

图4. 使用两种不同方法的化学反应参数空间中的实验分布：一种一个因素，或 OFAT（左），以及用于实验设计的以面为中心的设计，或 DoE（右）。

Experimental responses are expressed as a function of factors according to a polynomial equation:

流动化学非常适合使用 DoE 进行优化。 温度、压力、流速和试剂量等反应参数可以通过系统软件以非常精确和自动化的方式进行控制，并且可以直接计划一系列实验。 因此，将 DoE 与流动化学相结合是一种成功的策略。

机器学习的最新进展为在闭环实验系统中实施 DoE 以实现化学过程的自我优化打开了大门。 自优化 DoE 提供了从每个实验中学习并以顺序方式更新 DoE 模型的机会 。 它被认为是一种非常强大的技术，尤其是在确定具有许多因素和多个（冲突）目标的复杂合成时。 流动化学非常适合这种方法，这要归功于过程的完全自动化以及通过可以包括自我优化 DoE 算法的软件完全控制因素的可能性。