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室温流动电化学反应器中手性记忆

2021-03-20 17:47:05

手性化合物具有多种生物活性,已成为制药行业的重要兴趣。同时,“手性记忆”的概念已被证明是不对称合成的有力工具,而流动化学已开始兴起,它是一种新的使能技术,可为现代化学家提供不断增加的技术。在这里,我们采用了一种新的简单的电化学微反应器设计来氧化L-脯氨酸衍生物在室温下连续流动。与分批相比,通过微流反应器进行有机电合成是有利的,因为它们允许更短的反应时间,优化和规模化,更安全的工作环境以及高选择性(例如,减少过氧化)。流动电化学反应器还提供高的表面体积比,并且由于极短的电极间距离而具有排除支持电解质的可能性。通过在室温下分批和分批比较Hofer Moest型电化学氧化,我们得出结论,连续流电解优于分批,产生了良好的收率(71%)和更高的对映体过量(64%)。

分批处理取决于试剂的浓度,它们在容器中的体积以及在给定温度下进行反应的时间。在流动过程是依赖于试剂的浓度,它们的流速,反应器体积和总体流动速率。最佳流量条件是允许以最大可能的流量实现完全转换。流动使反应混合物流经通道,在离开反应器之前它们可在接合处被截取,加热,冷却或辐照。反应将一直持续到不再引入试剂为止,从而使水垢变得取决于时间而不是容器的体积,并易于进行高压反应(通过添加背压调节器)。因为易于的流动参数控制的,这并不奇怪,在反应器技术的进步显著在上升

通过加深对控制参数,传热,传质和有效混合的了解,近来化工领域的流动技术进步引入了设备小型化的概念,试图以改良的方式处理难以处理的试剂的化学系统,相比于常规的间歇方法。可以在每单位时间更多数量的所需产品方面传递这种改进,可能涉及或不涉及物质多个阶段的快速反应,可以不间断地运行,从而减少了有害化学物质对操作人员的暴露。而且,用于筛选所需的材料数量更少,并且最终使用户对选择性,效率进行了增强的控制,因此,可以使用更绿色的属性进行合成。由于电极之间的距离非常小(μm范围),因此会形成溶剂产生的电离离子,并可以充当系统电解质。这是由于在两个紧密定位的电极能够电对的扩散层另外,通道的小直径实现了高传热能力但流量设置存在一些困难,包括有限的流速,拆卸和清洁,管内固体物质的处理问题,这些问题可能导致堵塞,压力下降以及复杂性而对于微反应器技术反应条件最优化

众所周知,在不存在任何外部因素(例如手性助剂)的情况下,将对映纯的sp 3杂交中心与sp 2进行三角关系化将得到均等/外消旋混合物的产物。但是,仍然存在一种称为“手性记忆”(MOC)的现象,其中在三个特定条件下,可以在某种程度上在产品种类中保留原始的立体化学,如图 1 所示。必须满足的条件是:(i)必须以对映选择性的方式在原料的立体中心形成中间手性物种,(ii)该手性中间体必须不易于消旋,并且(iii)手性中间体必须以高立体特异性进行反应-与消旋化相比,对产物形成的反应性增强。

室温流动电化学反应器中手性记忆

手性记忆(Memory of Chirality,MOC)是一个很大的话题,它通过烯醇酸酯,阴离子,自由基或阳离子中间体发生。在这里,我们仅关注阳离子中间体。在这项工作中合成的化合物是基于具有酰胺官能团的1-脯氨酸的衍生物。由于此类化合物参与复杂的人工和天然产物的结构(例如蛋白质,药理化合物)以及生物过程(例如酶催化,血红蛋白和抗体),因此引起了人们的关注。肽是脯氨酸衍生物的一种非常常见的形式,具有多种用途。例如,Gly-Pro-Glu具有神经保护作用,可能参与了中枢神经系统(CNS)并且吗啡肽已被发现用作选择性的阿片受体激动剂。这类化合物还可以在诸如卡托普利的药物中找到,它们可以用作血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂,缓解高血压,充血性心力衰竭,糖尿病引起的肾脏问题并改善心脏病发作后的生存率。

最近,在结合MOC概念的同时,含脯氨酸衍生物的化合物的使用已扩展到天然产物的合成。2015年,Kim等人在合成天然海洋生物碱Penibruguieramine A(PA)中,脯氨酸被用作唯一的手性来源。在2018年,Hu和他的同事们扩展了这种方法,以合成PA,6(R-和6(S-氟代penibruguieramine 的氟类似物。最近,Mambrini等。结合了MOC,微反应器流动化学和闪蒸化学的概念以提供大规模的L-烯丙酸通过2.4当量的烯醇化烷基化。LDA和5当量 据报道,四氢呋喃中的烯丙基碘的停留时间少于三分钟。在它们的流路系统中实现了高转化率和对映体过量值,与批次的对应值相当,但是,流中使用的反应温度必须与批次的相似,介于-50至-78°C之间。在2019年,MOC扩展到(R)-Boc-2-甲基脯氨酸的合成,这是聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂veliparib的前体。作者能够在四个步骤中不使用色谱法以99.6%ee(64%的收率)生产数千克的前体,然后将其再分三步进行处理,从而以66%的收率获得维利帕利。显然,MOC是不对称合成中有趣且功能强大的工具,从此我们从这种现象以及脯氨酸衍生物的生产要求中获得了启发,并将这种动机扩展到在室温下使用流动电化学。

阳离子性手性记忆的第一个例子是在2000年由Matsumura等人报道的,他们使用了在甲醇中的N-苯甲酰化丝氨酸衍生物的间歇电化学氧化,在− 20°下得到NO-乙缩醛(图 2)。 然而,他们指出,它们的反应的对映体过量通常非常低。类似地,相同团置换的-丝氨酸为-脯氨酸组分(1),其优化的条件下,得到46%对映体过量。考虑到上述要点,突出了脯氨酸衍生物和MOC的吸引力,我们以该反应为例,对应于12的转化(如图3所示 ),该反应不能令人满意地进行分批处理,并进行了在我们设计的微反应器中在室温下进行电化学的连续流动(请参阅S1S2),其性能已与常规批处理方法进行了比较。我们的发现证明,流动性不仅具有出色的性能,而且甚至比批次的性能还要好,因此说明了连续流动是令人兴奋的新技术,是推动现代化学发展的必要技术。

N-苯甲酰化丝氨酸衍生物的电化学氧化

2 N-苯甲酰化丝氨酸衍生物的电化学氧化。

([1,1'-联苯] -2-羰基)-1-脯氨酸(1)的电化学氧化为脯氨酸衍生物(R)-[1,1'-联苯] -2-基(2-甲氧基吡咯烷-1- yl)甲酮(2)

3、[1,1'-联苯] -2-羰基)-1-脯氨酸(1)的电化学氧化为脯氨酸衍生物(R)-[1,1'-联苯] -2-基(2-甲氧基吡咯烷-1- yl)甲酮(2)。

辅助信息(SI)中描述了从芴酮合成1-脯氨酸衍生物2的完整策略。最后一个重要步骤是L-脯氨酸衍生物1的电化学氧化,已通过两种方法筛选了反应条件。首先,分批将1溶解在NaOMe的MeOH溶液中,并在未分开的电化学槽中搅拌。对于在− 30°C下进行的反应,将槽浸入乙腈中的干冰浴中。其次,在连续流动中,1除非将反应用支持电解质(NaOMe)筛选,否则将其仅溶于MeOH。将该溶液放入注射器中,并通过注射泵注入电化学微反应器中。

为了提高反应,使得的选择性- [R异构体应该是有利的,MOC的要求已经满足通过附加到该氨基化合物的Ñ在邻位保护基与另外的苯基基团。因此,它的庞大性能够在限制旋转的同时阻止来自反面的亲核攻击,使得手性亚胺中间体物种是稳定的,并且具有与初始材料相同的构象。从分批电解中可以明显看出这种作用,其中甲醇从较易接近的合成气中侵蚀 面(在− 30°C的条件下,铂电极和甲醇作为溶剂)。

在电解过程中,反应的第一步促进了脱羧作用,导致形成自由基。该步骤之后是形成N-酰基亚胺离子,其位于杂原子周围,然后允许随后的亲核性攻击经历脱羧的碳。由于该杂原子(氮)的协助,整个方案被归类为非科尔贝反应。反应的最后部分(对N的亲核攻击-酰基酰亚胺离子)被称为Shono氧化。由于流动微反应器中的电极之间的距离非常短(500μm),因此可以进行Shono氧化而无需支持电解质,而是溶剂甲醇作为电荷载体。甲氧基物质变成亲核试剂,其将攻击N-酰基亚胺离子(图 5)。

在微反应器的较短电极间距离内进行的Shono氧化示意图

5、在微反应器的较短电极间距离内进行的Shono氧化示意图。

从生产和小1-实验室为工业级应用进行大规模行动规模的工作,微反应器已经发展了反应优化的目的,以获得动力学和机械信息,并且已经吸引了足够的重视,使这个至少出于工业目的,希望此热门话题能够取代批处理方法的使用。在有或没有使用支持电解质的情况下,分批和流动地进行了电化学氧化。当两个电极都使用铂金并且通常使用连续流动的ee时,发现了主要条件值随电流和电解质催化量的增加而增加。通过将批次与流量进行比较,在每次公平的比较中,流量都可以胜过传统的批次方法,而在某些不公平的比较中,流量在温度方面不利,流量仍然表现出更高的性能。在科学中,我们一直在寻求自我发展,在这里,我们已经说明了连续流动的潜力,它可能以与60年前色谱发明相同的方式成为革新(有机)化学的下一个竞争者。

Memory of chirality in a room temperature flow electrochemical reactor

https://doi.org/10.1038/s41598-020-73957-6


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