连续流动化学的优势

“Flow chemistry surges forward”是有影响力的《Chemistry World publication》出版物的标题，并解释说“流动过程可以产生更高的产量，并且设置和操作更安全、更清洁、更便宜”。

什么是流动化学？批处理与流动

进行化学的常规方法是批处理。间歇式反应器只是一个体积为微升到立方米的容器，里面装满了经受混合、温度和压力的化学品。批量合成重复多次以产生更多材料。化学通常从 1-100 mL 圆底烧瓶（间歇式反应器）开始，经过几个步骤，在 1-10 m^3反应器中进行放大、中试和生产。

在流动化学中，我们不断地通过容器。与分批一样，连续反应容器包含材料并为反应提供足够的时间。主要区别在于我们不必启动和停止生产更多产品的过程。我们可以通过使用更宽的反应器、更长的反应器、并联多个反应器或结合这些方法来扩大流动过程。

因此，间歇反应器和流动反应器之间的一个主要区别是流动过程可以通过运行更长的时间来扩大规模，而不会产生额外的成本，例如批量所需的重复清洁、冷却和加热。因此，流动过程本质上更有效并且停机时间大大减少。

流动化学的利用率和效率

使用间歇式和流动式反应器

我们调查的行业专家表示，在“良好生产规范”（GMP）环境中，“充分利用的间歇式反应器”仅用于化学的 30% 左右。 在精细和大宗化学品行业，利用率可能更高，但本质上仍然受到限制——其余时间反应器被清洁、加热、冷却……更大的反应器需要更长的时间来加热或冷却。

另一方面，连续过程不需要这样的停机时间。 这并不意味着任何流程都是100% 有效的——取决于流程和行业，停机时间会有所不同。 关键是连续处理理论上可以实现 100% 的反应器运行，并且已证明利用率超过 90%，而且只有每年的维护和检查停机时间。

流动化学的实际应用

连续过程的比例取决于化学品生产量的规模

流动化学（或连续流动化学）并不新颖。 所有排名前 300 位的商品化学品都是在连续工厂中生产的。 [reference and visual for the fine chemicals book]

然而，在世纪之交，“连续流动化学”一词在精细化学品和制药领域引起了越来越多的关注——这些领域几乎完全由批量制造主导。

由于所讨论的效率优势，所有大容量过程都使用连续的。 在较小的规模（小，我们仍 然在谈论每年 10,000 吨）时，间歇反应器占主导地位，因为建立连续过程的成本很高。 传统上，建立一个连续的过程需要大量的前期投资，当生产规模较小时，这是不合理的。

然而，情况正在发生变化，因为连续流动反应器可以是多功能的、可扩展的并且可以从批量快速转换。

与批处理相比，连续处理的基本优势

与批处理相比，流动化学具有优势的根本原因是：

表面体积比

反应器外表面与体积的比决定了传热速率。这反过来又开辟了一种进行放热反应并紧密保持反应热的方法。

这些优势往往在微反应器和微型反应器——通道直径小于 1mm 的连续流动反应器中得到淋漓尽致的体现。例如，100 微米管的表面积与体积比是 100 毫升圆底烧瓶的 500 倍。

快速混合

快速混合可提高反应速率并可能减少过度反应（降低杂质水平和/或提高选择性）。

当我们有小的反应通道时，主要的混合机制从对流（流体的运动）转向扩散。然而，当应用于厘米的宏观距离时，扩散非常缓慢。单独的扩散与批次无关，这就是我们有搅拌的原因。在小通道中，扩散混合非常快。

在具有小通道的连续反应器中，整个反应在几毫秒和几微秒内混合。

更广泛的工艺窗口

分批反应条件受到可能条件的严重限制。大多数间歇式反应器的工艺条件窗口都很窄。例如，间歇式典型反应器的额定（最大）压力低于 5 bar，温度低于 150℃。

大多数批次化学反应都在 -20-150 ℃的温度范围和低于 5 bar 的压力下进行。这些条件并不意味着化学是最佳的，甚至成本最小化。

超越传统工艺条件的另一个问题是安全性。大规模过程需要详细的危害和可操作性 (HAZOP) 研究。这需要时间金钱，更“冒险”的工艺条件可能需要大量考虑和缓解……产品成本的经济收益可能无法通过前期安全成本、开发延迟和相应的不确定性来证明。

较小的连续反应器可提供更快的热传递，并能承受更高的压力（20-200 bar）。该图显示，0.5mm 不锈钢锡箔可以在 2mm 外径的反应器中承受 100 bar 的压力，而 10cm 直径的相同压力需要几乎 1cm 的金属壁。

有高压间歇反应器，但它们通常是定制单元，具有较大的资本成本影响。较小的连续反应器可能产生与批次一样多的产量，但由于其体积较小，它可能需要更简单的安全评估并且包含更苛刻的工艺条件。需要数小时分批进行的反应可以在几分钟内以较高的流动温度进行。

100 bar 反应器的理想反应器壁厚。壁厚随着反应器直径的增加而显着增加。

流动化学的商业利益

流动化学可以带来显着的好处。反应可以更快、更安全地进行，具有快速的可扩展性和更高的质量。使用流动化学有 3 个主要驱动力：

1、更安全——反应器体积小

安全的情况并不意味着批量生产不安全。连续过程本质上更安全。较低的风险意味着更少的安全措施资本和更广泛的化学范围，以减少步骤数量并最大限度地提高产量。

流动过程通常被认为本质上更安全，因为与分批相比，流动反应器中的反应器体积显着降低。1毫克爆炸性叠氮化物的危害性远低于1克。

在批量化学中，首先获得危险的中间体，然后进行反应。根据反应堆的体积，这意味着从公斤到吨的危险库存——一个重大危险。这并不意味着间歇式反应器每年发生一次爆炸。无论危险化学品可能带来什么好处，这种危险的批处理过程根本不会运行。

2、可扩展性

体积小的微反应器确实消除了笨重的搅拌器并加速了传热和传质。因此，每单位反应器体积的比反应速率可以显着提高。在很多情况下，连续流动可以实现 1000 倍的改进。

在较小的规模——实验室和千工厂——连续合成带来了开发工艺并运行数天或数周以获得所需数量的可能性。在泵和基本过程控制工作的同时，人们不必操作（如分批）——连续过程反应器节省了额外的放大研发。

3、提高质量

连续过程中的快速传热和传质带来了更精确的过程控制。结果，反应失控和相应副反应的可能性大大降低。由于副产物更少，反应时间精确一致，杂质的数量就会下降。

最重要的是，随着时间的推移，这种提高的产品质量明显更加一致，因为连续过程可以更好地适应较小的过程干扰。其中一种成分的微小瞬时过量可能会导致局部热点，但由于连续过程的出色微混合和热性能，这种能量将很快消散。

为什么批次仍然在化工生产中占主导地位？

批处理仍然是生产化学品的主要方式。不是每个流程都值得转化为流动方式，也不是每个连续流都会受益。批处理的主要优点包括：

低成本多用途工厂。间歇式反应器用途广泛——绝大多数化学反应都可以分批进行。对工厂的一次投资几乎可以生产任何材料。

可用性。任何规模的批量工厂都很容易获得，并且大多是可互换的。您可以在 50 mL 反应器中进行实验室研究，或在 10 m³ 反应器中进行生产——反应器技术或可用性不太可能成为您的限制因素。

可预测性。批处理过程已有数百年的历史。过程化学家知道会发生什么，知道可能出现的问题，以及如何解决这些问题。确实会出现问题，但这些问题并非突如其来的障碍，而大多是轻微的流程偏差。

可扩展性。过程化学家知道如何按照实验室、中试和制造阶段的成熟路径来扩大批处理过程。每个阶段都有助于减少不确定性并改进程序。然而，道路是众所周知的，成功几乎是不可避免的。

什么时候值得考虑连续过程？

来自Lonza的 Roberge 及其同事表示，大约 50% 的流程将受益于连续加工：

· 快速反应在几秒钟内完成。这种反应需要快速混合。反应涉及活性物质，例如氯、溴、胺、酰氯和有机金属化合物（锂和格氏化学）。

· 反应在 1 秒到 10 分钟内完成。作为相对较慢的反应，它们通常受固有反应速率而不是混合性能控制；但它们受益于显着的传热性能改进，从而提高了选择性和产品质量。

· 需要超过 10 分钟的缓慢反应，但快速混合和传热带来安全和质量优势。例子包括需要相对较高的温度和压力的反应，而这通常是批量无法获得的。

Plutschack等人指出以下因素是选择流而不是批处理的决定性因素：

· 提高安全性

· 快速反应

· 受温度不利影响的反应

· 光化学和电化学

· 多相系统（气液和固液），因为它们极大地受益于快速传质

· 难以按比例放大的乳液

流动化学在哪里比批次具有决定性的领先优势？

使高效的高能化学成为可能。快速的传热和传质对于打开批量不可能的化学品至关重要。锂化就是一个这样的例子，需要批量低温（-80 C）以保持反应速率并避免热失控，通过有利于副反应破坏产品质量。

反应伸缩。并非所有过程在相同条件下都是最优的。 Stitt 指出，“如果设计或操作不接近各种集成协同流程的最佳要求，多功能性的优势就会迅速丧失”[Stitt]。然而，有很多例子表明一个过程的最佳参数非常广泛。例如，淬灭可以开启新的反应可能性。您可以处理危险的反应中间体并获得公斤和吨，而只有克的危险化合物不断产生和用完。

最大化效率。 “如果活动时间短，清洁可能是 Rolf Dach (Boehringer-Ingelheim) 多功能工厂中最大的“产品””[精细化学品]。在较大的批量活动中，转换时间可能会更短——只有 50%。这意味着您为 100% 的时间和场地付费，但使用反应器获取产品的时间仅为 50%；通常只有 30%。流动反应器最大限度地减少或消除了转换，因此流动的好处随着生产规模的增加而显着增加。

我们可以结合批处理和流动的好处吗？

批处理和流的优点往往是相互排斥的。流动反应器有多种类型可供选择，他们非常出色地完成了有限的任务，但由于购买了许多专用设备，多功能流动装置变得非常昂贵。

没有通用的方法来结合所有的好处，但我们可以结合大部分的好处。核心与批次一样古老——一个连续搅拌的罐式反应器（有时也称为半间歇式）——一个不断添加反应物和取出产品的系统。

它们是多用途的、可预测的行为和扩大规模。一系列搅拌罐可实现高效伸缩并最大限度地提高效率。小型搅拌罐还具有较高的传热和传质速率。然而，需要许多串联的搅拌罐来很好地控制停留时间。如果您有一个选择性工艺，您可能需要 50 或 100 个有效的搅拌罐，以确保材料在反应器中精确地花费所需的时间。一系列的许多搅拌罐笨重、昂贵且复杂。

系列搅拌罐能解决所有问题吗？

不，系列搅拌罐不是最终解决方案。在很多情况下，批处理或微反应器是最好的工具。批处理在无法强化的缓慢过程中非常有用。一个本质上缓慢的过程不会从消除（不频繁的）启停例程中受益匪浅。

传统的微反应器也有很大的优点——特别快的化学反应确实有很大的好处。否则，有些化学是根本不可能的——闪化学（ flash chemistry）。这些过程需要几分之一秒的时间；它们可以在单个微反应器中放大到公斤。然而，在这两者之间有相当大的领域，连续流动化学可能会带来好处。

详情见原英文链接：

https://stolichem.com/flow-chemistry-advantages/