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连续流鲍德温重排工艺的开发及其与传统间歇模式的比较

2023-09-12 14:20:05

连续流鲍德温重排工艺的开发及其与传统间歇模式的比较

据说杂环化学占有机化学文献的 65% 左右。氮丙啶(aziridines)是一类多功能结构单元,也是最未被充分开发的杂环化合物之一,特别是与环氧化物及其五元环和六元环类似物相比,尽管它们各种生物和工业应用。 也许它们最著名的应用是在生物活性分子中的应用(图1),这些分子具有抗癌和抗菌特性,包括丝裂霉素(Mitomycin)和非昔罗霉素(Ficellomycin)

图 1. 丝裂霉素和非昔罗霉素的结构。

1. 丝裂霉素非昔罗霉素的结构。

        虽然存在多种氮丙啶合成方法,例如通过添加氮宾进行烯烃氮丙啶化的经典方法,但一种被忽视的方法是鲍德温重排。 鲍德温重排描述了2,3-dihydroisoxazoles在热诱导下环收缩为酰基氮丙啶,虽然早在1968年就已发现,但此后重排基本上已被遗忘。 鲍德温的开创性工作之后的研究表明,取代基的性质极大地影响了反应的进程,吸电子基团和强供氮取代基有利于这种 1,3-sigmatropic重排。 由于鲍德温重排通常是热驱动的,因此经常观察到氮丙啶产物的电环开环引起的副反应,通过偶氮甲碱叶立德中间体生成恶唑啉 7,方案 1)。 对传热控制不良是这种情况的罪魁祸首,它限制了间歇式反应器中现有的鲍德温重排方案。 研究发现,氮丙啶向偶氮甲碱叶立德的开环可能受到空间位阻、邻近氮原子的桥头环系统以及其N-取代基的电子性质等因素的影响。

方案1.鲍德温重排的一般特征和潜在的竞争途径

方案1.鲍德温重排的一般特征和潜在的竞争途径

        迄今为止,关于鲍德温重排的文献很少,重点介绍了使用批量或微波辐射方法进行的研究。 这些合成虽然有用,但存在反应时间长(长达72小时)、产率可变、底物范围有限或可扩展性有限的问题。 我们着手使用连续流技术来克服这些缺点。大量研究表明,使用管道作为容器以连续模式进行化学反应,由于改善了传热传质、可扩展性、安全性和再现性,因此具有许多优点。这些被用来改进化学过程,并且通常用于执行已被遗忘或批量禁止的化学反应。此外,连续流反应器已成功地用于有效生成许多其他具有潜在工业用途的杂环结构单元。

通过热诱导鲍德温重排批量合成氮丙啶

通过热诱导鲍德温重排批量合成氮丙啶

生成氮丙啶12a和12m的规模化连续流实验

生成氮丙啶12a和12m的规模化连续流实验

研究人员利用连续流技术的优势,通过未充分利用的Baldwin重排,开发了一种连续流合成氮丙啶(aziridines)的方法,在5-10分钟的停留时间内,得到了比相应的间歇工艺更高的收率、非对映选择性和吞吐量,具有更大的官能团耐受性的氮丙啶(aziridines)库。所选择的溶剂(即MeCN)起着至关重要的作用,因为它允许持续高的非对异选择性,并且能够将反应混合物过热(高于大气沸点约50°C),从而实现更快的反应速率、更高的收率和最小化的产物分解,这是该流动过程的特征。此外,连续流方法的鲁棒性和可扩展性已通过进行两个克尺度的合成得到验证。这些结果不仅展示了对多种叠氮嘧啶的强大进入,而且还展示了连续流技术在简化有价值的杂环实体的可及性和克服与初始批处理相关的问题方面的力量。

关键词:氮丙啶鲍德温重排流动化学

Development of a Continuous Flow Baldwin Rearrangement Process and Its Comparison to Traditional Batch Mode 2023)

https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00213


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