连续流动电化学可实现实用的位点选择性C-H氧化

苄位氧化能够将烷基芳烃转化为具有价值的含氧产物，是学术界和工业界一直积极探索的重要转化。例如，甲苯和对二甲苯在氧气条件下的催化氧化应用于工业上苯甲酸和对苯二甲酸的大规模生产。此外，通过相应甲苯的电化学氧化，能够实现4-甲氧基苯甲醛和4-叔丁基苯甲醛的千吨级制备。尽管通过C(sp3)-H氧化得到羰基化合物的方法取得了长足的进展，但选择性苄位氧化生成苄醇，尤其是以安全、经济的方式生产，仍然是一项艰巨的挑战。

相较于瓶式间歇式反应器，电化学持续流动微反应器因其较大的表面积-体积比以及优越的传质效果，能显著提升反应转化率。其较小的电极间距能减少电解质的使用，而较短的保留时间则有助于防止产物过度氧化分解。在之前的研究中，徐海超课题组对持续流动电合成装置的模块化设计及合成应用进行了深入探讨（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 6650; Angew. Chem. Int. Ed., 2021, 60, 11237; Nat. Commun., 2022, 13, 3945; Nat. Commun. 2021, 12, 6629）。基于这些研究，他们通过持续流动电合成方法成功实现了苄位C(sp3)–H的高选择性单氧化反应。在这个电化学反应中，产生的三氟醋酸酯中间体因其较高的氧化电位能够防止其进一步氧化，最后在水解过程中形成苄醇。该电化学方法具有广泛的底物范围，优秀的位点选择性，且无需添加催化剂、化学氧化剂或额外电解质。反应机制主要通过顺序电子/质子转移而并非氢原子转移HAT, 其关键的反应中间体为三氟乙酸酯。主要反应过程如下：含苄基C(sp3)–H底物在阳极发生氧化去质子化，生成苄基自由基，其进一步氧化生成苄基碳正离子，与三氟乙酸盐反应生成三氟乙酸酯，最终的苄醇产品通过水处理过程中酯的水解获得。其不仅提供了一种有效且经济的方式将烷基芳烃转化为高附加值的苄醇，还能实现复杂药物分子和天然产物的后期氧化修饰。在瓶式反应放大过程中，往往需要重新优化反应条件，这既耗时又费力，且成本高昂。然而，持续流动电合成方法则可以通过多通道连续生产，直接进行反应放大，无需再次优化反应条件。例如，利用20个并联反应通道，就能在4小时内生产出115克的醇产物。

Continuous Flow Electrochemistry Enables Practical and Site-Selective C–H Oxidation （2023）

https://doi.org/10.1002/anie.202310138