通过微通道反应器提高光诱导合成反应的效率

光化学反应为合成化学提供了许多有价值和实用的方法。然而，使用传统间歇反应器的光化学过程通常需要较长的辐照时间，传统间歇反应器通常会导致产率和选择性下降。光强度随着光程长度的增加呈指数衰减。因此，微通道反应系统中的反应将在相当短的辐照时间内进行（图 1)，确保有效照射的更短的光路。这种情况推动了紧凑型光辐照源的发展，以适应紧凑型流动反应器，使光化学反应成为一种节能、高效的过程。

图1、使用批处理和微流反应器进行光反应

1、 流动[2 + 2] 光环加成（Flow [2 + 2] cycloaddition）

使用连续流光化学反应器用高压汞灯照射环己烯酮与醋酸乙烯酯的流 [2 + 2] 光环加成反应得到88% 的环加成产物，停留时间为2小时（方案1）。当使用具有相同光源的10mL Pyrex 烧瓶以分批模式运行相同的反应时，经过 [2 + 2] 环加成反应的产物在照射 2 小时后以8%的产率获得。

方案1、环己酮和醋酸乙烯酯的流动 [2 + 2] 环加成和 Paterno-Büchi 反应

使用光化学微反应器进行二苯甲酮与异戊二烯醇的 Paterno-Büchi 反应，得到 84% 的氧杂环丁烷产率，停留时间为 4 小时，而使用 Pyrex 圆底烧瓶的间歇模式反应即使在较长的辐照时间（92 小时，51% 产率）下也只能以中等产率得到产物。

2、流动巴顿亚硝酸反应（Flow Barton nitrite reaction）

原批式巴顿-亚硝酸盐反应使用高压汞灯。在扩大规模时，辐照灯必须适应大型反应器，这导致成本大幅增加。我们发现使用微型反应器的流动反应在使用紧凑型光源（如 CFL 黑光灯）的情况下进行得非常好，从而提高了产品的产量，并节省了大量能源。例如， 如图6 a) 所示，我们获得了 71% 产率的所需肟，它是合成杨梅酸 A 的关键中间体，一种内皮素受体拮抗剂（方案2）[ 20 , 21 ]。相比之下，使用 20 mL Pyrex 圆底烧瓶的分批反应需要更长的黑光照射时间，从而以 58% 的产率得到所需的肟。当我们检查 UV-LED (Seoul Optodevice, 365 nm, and 35 mW × 48 pieces, total: 1.7 W) 时（图 6b)，它得到了 70% 的肟产率，代表了第一个使用 LED 的巴顿-亚硝酸盐反应。受到这些结果的鼓舞，我们设计了一个更扩展的光流装置（DNS），它具有平行的 16 个通道，总容量为 8 mL，其中每个通道的宽度为 1 mm，深度为 0.5 mm，长度为 50 cm（图 6 c ）。对于可扩展的合成，我们使用了六个黑光灯。结果，在连续操作 40 小时（20 分钟停留时间）后，我们获得了 5.3 克所需产物（61% 分离产率）（方案2）。

图6、用于巴顿-亚硝酸盐反应的 DNS 流动反应器和紧凑型光源。( a ) 带黑光 (360 nm) 的 DNS 反应器。( b ) 带有 UV-LED（360 nm，48 盏灯）的 DNS 反应器。( c ) 使用扩展 DNS 反应器的可扩展流合成

方案2、流动巴顿-亚硝酸盐反应

3、流动光异构化合成PCBM

[6,6]-Phenyl-C61-butyric acid methyl ester (PCBM) 作为用于有机光伏 (OPV) 的 n 型有机半导体材料表现出优异的性能。在加热条件下成功流动合成 PCBM 的前体富勒体后，我们使用流动光反应器研究了 PCBM 的异构化。使用流动光反应器和光源照射富勒体的 1,2,4-trimethylbenzene溶液。因此，我们发现使用停留时间为 5 分钟的钠灯（589 nm，360 W）可以定量产率地得到所需的异构化产物。

方案3、PCBM的流程合成

4、流动光氧化还原催化烷基化（Flow photoredox-catalyzed alkylation）

钌光氧化还原催化剂在作为氢源的 Hantzsch 酯存在下催化烯烃的氢二氟烷基化。溴二氟甲基苯与丙烯酸甲酯的间歇反应在照射 12 小时后得到氢二氟烷基化产物，产率为 71%。为了缩短照射时间，我们使用连续流光化学反应器和白色 LED（5 W × 2）（图 7），仅 20 分钟的停留时间即可得到 82% 产率的产物（方案4）。

方案4、Ru-photoredox-catalyzed flow hydrodifluoroalkylation

流动光反应器的使用对于 Ir-光氧化还原催化反应也是有效的。Fujimoto 及其同事报道，手性羧酸与丙烯酸甲酯的光氧化还原反应通过脱羧自由基加成得到相应的烷基化产物 [ 24 ]。使用 流动光反应器以 80% 的产率和 4 小时的停留时间获得产物。间歇反应非常缓慢，辐照 47 小时后产物的产率为 50%。所得产物用于L-糖胺（L-ossamine）的正式全合成。

方案5、红外光氧化还原催化流动脱羧烷基化

5、Flow Cossy reaction

Cossy 自由基环化是独一无二的，因为它不需要任何自由基引发剂或介质，例如氢化三丁基锡（tributyltin hydride）。该反应通过从三乙胺到带有炔基单元的烷基卤化物的单电子转移进行，并且批处理协议使用使用荧光灯（254 nm，300 W）的光照射。尽管分批反应条件需要 0.5 到 1 小时才能达到 0.01 M 的底物浓度，但流动反应将反应时间缩短到 5 分钟，并且可以耐受 0.1 M 的更高底物浓度。使用大体积流动光反应器和两组6 W低压汞灯得到 4 g 环化产物，连续操作 18 h (方案6 )。

方案6、Flow Cossy型自由基环化

6、流动光还原

胺的光诱导单电子转移可应用于芳基或烯基卤化物的还原。在筛选胺之后，我们发现 DABCO（1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane）在还原方面效果很好。不幸的是，使用间歇反应器的反应需要 10 小时的辐照。然而，使用 YMC 的流动光反应器的反应只需要 20 分钟的停留时间获得比较产量的时间（方案7）。

方案7、流动光/胺诱导的还原

7、流动C–H光溴化（Flow C–H bromination）

使用光流反应器使用分子溴作为具有成本效益的溴源进行烷烃的光溴化。为避免副产物 HBr 的影响，使用微型混合器（内径，0.5 mm）将分子溴的环己烷溶液与水混合。然后将所得混合物随后在黑灯泡的照射下引入流动反应器中。溴环己烷的收率为 78%，副产物 1,2-二溴环己烷的收率为 9%（方案8）。该反应的停留时间为 5.7 分钟，使用间歇反应器（Pyrex，3 cm id 试管）在相同反应时间下的反应仅产生 11% 的转化率。

方案8、使用分子溴的流动光溴化

烷基苯的流动光溴化也很成功。使用光微反应器的照射下，4-苯基甲苯与分子溴的反应顺利进行，停留时间为 43 秒，得到单溴化产物和二溴化产物副产物的产率分别为 75% 和 8%（方案9）[ 28 ]。

方案9、使用分子溴对烷基芳烃进行流动溴化

8、流动 C–H 氯化

烷烃的光氯化反应是合成有价值的合成原料烷基氯化物最直接的方法之一。我们演示了使用硫酰氯作为氯源的烷烃的流动氯化。当在室温下在黑光（15 W）的照射下将硫酰氯和环庚烷的混合物引入 Mikroglass Dwell 装置时，反应选择性地得到氯代环庚烷，产率为 87%（方案10）[ 29 ]。背压调节器 (BPR) 的使用有效抑制了 SO 2和 HCl 等生成气体引起的团状流。

方案10、使用 SO 2 Cl 2进行流动氯化

最近我们[ 30 ]和Kappe 组[ 31 ]同时报道了使用HCl和NaOCl原位生成Cl 2气体的烷烃的光氯化反应。当使用微型混合器将盐酸与 NaOCl 水溶液混合时，会产生 Cl 2气体。然后将所得气/液混合物与环己烷混合。将混合物引入用黑光照射的 Mikroglass Dwell Device。C-H 氯化反应有效地得到氯环己烷，产率为 94%，停留时间为 1 分钟（方案11）[ 30 ]。

方案11、通过原位产生的 Cl 2进行流动氯化

碳酸亚乙烯酯由碳酸亚乙酯通过 C-H 氯化和随后的脱氯化氢得到 [ 32 ]。我们使用新设计的长尺寸光流反应器 和 UV-LED（图 10）检查了光流氯化。在该光反应器中，所有反应器部件均由石英玻璃制成，以避免腐蚀问题，顶部和底部的两个入口分别用于氯气和碳酸亚乙烯酯，顶部和底部的两个出口分别用于 HCl 气体和氯化乙烯碳酸盐，分别。使用 30 秒的停留时间进行反应，得到一氯化碳酸亚乙酯，碳酸亚乙酯转化率为 62%，单氯化产物纯度为 86%（方案12）。

方案12、Cl 2对碳酸亚乙酯的流动光氯化

9、流动 C-H 氧化

几个小组已经在流动中进行了十钨酸盐阴离子催化的 C-H 官能化 [ 33 , 34 , 35 , 36 ]。他们报告说，停留时间从 15 到 120 分钟不等。我们开始好奇光的力量如何缩短停留时间。Itoh 及其同事报道了使用分子氧将苯甲醇流光氧化为苯甲酸 [ 37 ]。在确认添加十钨酸盐催化剂显着加速了间歇反应中的氧化后，我们发现使用高功率 LED 灯照射加速了十钨酸盐阴离子催化苯甲醇的氧化 [ 38]。使用带有光流反应器的流量设置并暴露于 MiChS UV-LED -S 光辐照系统（365 nm，480 W）（图 11），分子氧对苯甲醇的氧化反应仅在 5 分钟的停留时间内进行，得到苯甲酸，产率为 71%，产率为 24%苯甲醛（方案13）。设置为 5 psi 的背压调节器可以控制 1:1 的气体/液体团状流。

方案13、十钨酸根离子光催化苯甲醇流动氧化制苯甲酸的光功率加速

Improved efficiency of photo-induced synthetic reactions enabled by advanced photo flow technologies

https://doi.org/10.1007/s43630-021-00151-6