抗癌药物的连续流合成

药物短缺仍然是 21 世纪的重大公共卫生问题。所有类型的药物都受到这个问题的影响，例如抗癌药物、抗菌药物、镇痛药、阿片类药物、心血管药物、放射性药物和注射剂产品。此外，这一全球性问题具有严重的经济影响，并影响整个社会 。在抗癌药物的背景下，由于患者情况不稳定，短缺更为严重，由于与其他药物不兼容或成本较高等副作用，患者往往无法延迟治疗或更换替代药物 。单一药物的短缺可能会对许多患者群体产生影响，因为同一种产品可能用于治疗多种疾病。因此，避免药物短缺以确保患者获得尽可能高的存活率至关重要。

最近，FDA（食品和药物管理局）和 EMA（欧洲药品管理局）都发布了分析这种情况的更新报告。药品短缺的原因有很多，例如制造和运输问题或价格变化和原材料停产。由于生产和分销网络的中断，持续的全球大流行已经导致几种药物的额外供应问题。由于生产过程中活性药物成分 (API) 受到污染、生产能力问题，或者仅仅是由于无法生产与生产量一样多的产品，药物及其构建块的供应有限也可能导致生产暂停或中断。制造问题的产生是因为大多数制药公司强烈依赖传统的批处理和相关的供应网络。在这种类型的不连续加工中，原料在大型容器中进行加工，在其中化学反应进行一定的时间，然后产品排出并最终提纯（图 1））。如果在此过程中出现问题，所有使用的材料都会受到影响，必须丢弃，从而损失大量化学品、金钱和生产时间，尤其是如果问题发生在合成的后期阶段。即使生产过程顺利进行，大部分时间也需要对粗品进行提纯，从而使批处理过程耗时、劳动强度大且对环境不利。

图 1. 逐步批量制造（顶部）和连续制造（底部）表示。

为了改进制造过程，化学工业已经开始采用更有利的新兴技术，特别是连续流动化学，它允许对制造过程进行各种改进。在过去的 20 年里，越来越多的出版物证明了连续制造在工业应用中的积极影响，现在，连续流动加工被认为是制药公司普遍欢迎的游戏规则改变者。

与批量制造相比，由于对反应条件（例如温度、压力和反应时间）的高度控制，连续制造提供了更高质量的产品和更少的批次间可变性。出于同样的原因，流技术使得化学家容易地进行反应，这将是在批处理模式非常具有挑战性的，因为极端条件下，如高和低温度条件，高压，高反应性和不稳定中间体的存在，以及大规模的光或电化学处理。该技术的模块化特性和单个反应器组件的稳健性不仅提供了灵活性，而且有助于将流动反应器的应用扩展到不同的工业过程，从而减少生产链事故。此外，流动反应器系统的封闭环境提供了更安全的工作条件，防止操作员直接接触危险化学品。小型设备需要更少的实验室空间，由于出色的传质和传热，反应器小型化本质上提高了反应质量。借助合适的过程分析技术 (PAT) 和纯化模块的集成，连续流过程可以伸缩和自动化，从而加快生产保持产品质量并提高产品吞吐量 。伸缩过程也改善了制造过程的绿色方面，因为反应产物在用于下一步之前不需要分离和储存，而是可以直接流入下一个反应器 。

由于在批量路线上开发连续流动工艺可以利用许多优势（图 2），许多制药公司一直在大力投资这项技术来生产精细化学品以及药物及其前体。在这篇综述中，我们希望强调在过去五年（2016-2021 年）中报告的重要抗癌药物及其构建模块的合成中使用的流程。

图 2. 与工业应用相关的流动化学优势总结。

流动模式下抗癌药物的合成

洛莫司汀

Lomustine 是一种广泛用于抗癌治疗的亚硝基尿素种类，特别是用于治疗中枢神经系统肿瘤、咽喉肿瘤、淋巴肉芽肿、霍奇金淋巴瘤、肺和胃肠道肿瘤。这种药物作为 DNA 烷化剂，在体内产生氯乙基碳正离子和氨基甲酰化中间体。这些物种的主要细胞毒性作用是由于它们能够通过鸟嘌呤的氧原子形成加合物，导致 DNA 交联。这种加合物会干扰关键的细胞过程，例如通过细胞凋亡导致细胞死亡的 DNA 复制。

汤普森等人发表了一种以连续流动模式合成这种抗癌化合物的有趣方法。这涉及在不隔离中间体的情况下伸缩的两步序列。使用解吸电喷雾电离质谱 (DESI-MS) 作为在线分析技术有利于优化过程，以评估溶剂、浓度和亚硝化试剂选择对流动过程效率的影响。这种方法显示了通过使用简单的反应器设置和廉价的试剂来降低生产成本的潜力。将中间后处理集成到连续过程中的可能性进一步允许更快的路线。更重要的是，流动反应器技术提供的封闭系统意味着操作员不会接触潜在有害的烷化剂，例如 1-氯-2-异氰酸酯 ( 2 ) 和环己基脲中间体3，从而提高了程序的安全性。

Diab 等人最近的努力。进一步研究了洛莫司汀连续合成的反应动力学，这为这些努力增加了进一步的价值。

方案1. 洛莫司汀的流动合成。

他莫昔芬

他莫昔芬（是一种用于治疗乳腺癌的最广泛的处方雌激素受体调节剂的一个，然而，它也发现在不育，男性乳房发育症和其它病症。典型的日剂量为 10 毫克，治疗时间超过 5 年。由于对这种药物的需求很大，因此提供有效的合成至关重要。

莱等人报道了一个连续流动的过程来产生 (E/Z)-他莫昔芬，结果很好]。初始流动反应涉及通过将 PhMgBr 添加到 Weinreb 酰胺5来制备酮原料 ( 8 ) （方案 2）。该连续工艺步骤仅在 6 小时内就以极好的收率 (97%) 提供了 40 克这种酮产品。尽管流出物流的纯度非常高 (> 98%)，但需要离线酸骤冷以分解金属化四面体中间体7. 因此，酮的制备没有与合成的其余部分重叠。需要注意的是，腐蚀性格氏试剂在使用背压调节器的高温下可以安全使用。

方案 2.从 Weinreb 酰胺5 连续流制备酮8。

接下来，设想在连续流动系统中进行四个顺序转换以生成 (E/Z)-他莫昔芬（方案 3）。该序列利用精心整合的七个全氟烷氧基 (PFA) 反应器线圈来执行合成的四个关键步骤：(a)在 -50 °C 的低温反应器中芳基溴9 的锂化，(b) 添加得到的芳基锂物种( 10 )在 30°C 下生成酮8，(c)在室温下使用三氟乙酸酐 (TFAA ) 活化锂醇盐中间体 ( 11 )，以及 (d) 在 100°C 下碱介导的消除。该程序产生他莫昔芬（12) 具有 9.35 g/h 的出色生产率，相当于每 5 秒每天服用一剂。值得注意的是，批处理不会提供在这种连续路线中利用的轻松改变温度的灵活性。此外，连续系统提供对反应条件的精细控制，最大限度地减少副产物的形成，同时最大限度地提高生产率和产品质量。

方案 3. 通过连续过程合成 (E/Z)-他莫昔芬。

伊马替尼

伊马替尼是市售抗癌药物格列卫的活性API ®。它用于慢性髓细胞性白血病和胃肠道间质瘤。批量生产依赖于劳动密集型和耗时的多步骤序列 。

Jamison 及其同事展示了一种以连续方式使用现成的构建块合成这种药物的有效策略 。受到 Ley 小组在 2010 年发表的工作的启发，他们的方法预见了三个战略步骤：(a) 腈的水合，(b) 化学选择性酰胺化，和 (c) CN 交叉偶联。

这三个合成步骤被整合到一个单一的流程中，不需要在线纯化、溶剂转换或填充床设备，这与 Ley 小组报告的工作不同。

合成伊马替尼的伸缩过程如图4所示。

方案 4. 伊马替尼的连续流动合成

在第一个不锈钢反应器盘管中，腈原料通过使用 Cs 2 CO 3的水合反应快速转化为相应的酰胺中间体。这种高温过程产生了一种干净的酰胺中间体，从而减少了纯化的需要。在进入第二盘管之前，反应流与芳基卤化物和Pd-预催化剂的溶液以及K 3 PO 4的水溶液混合。三种不混溶的流在具有小内径 (0.02" id) 的交叉混合器中混合，形成近乎均匀的混合物（图 3）) 能够改善有机相和水相之间的界面接触。

图 3. ( a ) 小直径交叉混合器产生的近均质混合物；( b ) 双相混合物的典型分段流动。

然后将中间体16与氨基-嘧啶17和先前使用的 Pd 催化剂组合以在最后的高温反应器盘管中进行最终的 CN 交叉偶联。仔细优化浓度和溶剂系统可有效避免盐的沉淀，否则会导致反应器堵塞。

伊马替尼的分离率为 58%，总停留时间为 48 分钟，产生 327 毫克/小时的这种药物，相当于 12 小时内几乎 4 克 API。使用相同的方法合成伊马替尼类似物。这种伸缩流方法成功的关键是优化单个流速、试剂化学计量以及每个流的浓度，以确保高反应性，而不会因沉淀和反应器结垢而出现问题。此外，使用背压调节器（BPR，13.8 bar）可以使基于二恶烷的溶剂系统过热，从而加速反应动力学并提高过程的产率。

HSN608

HSN608 是Fms样酪氨酸激酶 3 (FLT-3)的新型有效抑制剂，FLT-3 是一种在急性髓性白血病 (AML) 患者中过度表达的蛋白质。

报道的批量合成有几个缺点，例如催化剂负载量高、产率低、反应时间长，以及使用潜在爆炸性偶联剂 (HATU)，这在大规模批量合成中是一个问题。

Thompson 等人选择将报道的批量合成转化为连续流动方法（方案 5）。这是一个有价值的目标，可以产生足够的材料来支持体内实验，这是进一步开发这种新型抗癌药物候选物所必需的。

方案 5. HSN 608 的连续流动合成。

所选择的方法利用实验设计 (DoE) 和高通量实验 (HTE) 的使用，并结合 DESI-MS 作为快速表征技术。整合这些使能技术有助于优化流程，以便全面了解潜在的副产品，以实现随后的最小化。

第一阶段涉及流动模式下酰胺偶联的 DoE。基于批量和流动实验，确定了安全使用不稳定且可能爆炸的酰胺化试剂 HATU 的最有利条件。从 DoE 优化过程中获得的信息（图 4）导致在仅 20 分钟的短停留时间内以非常好的产率 (86%) 合成所需的酰胺中间体。

图 4. 利用 DoE 的酰胺化步骤的优化过程

接下来，使用 DoE/HTE 实验与 DESI-MS 相结合，寻找适合 Sonogashira 与芳基溴21偶联反应的条件，以对所需的反应产物进行即时定量（图 5）。实验在单个 DESI-MS 板中进行，以产生 300 多个独特的数据点。这提供了关于碱、溶剂和温度的最佳选择的信息，另外还有助于确定最终产品生产中的限速步骤。

图 5. 基于高通量 DESI-MS 的实验的一般工作流程

然后，这两个反应成功地伸缩，导致目标药物以良好的产率 (54%)快速合成。这种微反应器方法（体积为 20 μL）能够在 12 小时内生成近 100 mg 的产品，同时在优化过程中消耗非常少量的反应物。更大的流动反应器可用于提供克量的候选药物以供进一步探索。

Prexasertib

Prexasertib是检查点激酶 1 (CHK1) 的抑制剂，这是一种参与 DNA 复制和受损 DNA 修复的蛋白质。正在研究 prexasertib 治疗急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征、横纹肌肉瘤和髓母细胞瘤的疗效。由于低口服生物利用度，药物经由输注。为了使药物更易溶于水，一个团队采用半连续工艺生产所需的28 单乳酸盐。

合成策略包括七个步骤，其中最后四个在连续流动模式下进行（方案 6）。八个连续的单元操作被集成到这个流程中，每天生产三公斤的目标。

方案 6. prexasertib 单乳酸酯一水合物的半连续合成

从苯乙酮开始，以分批模式制备高级构建块 。然后通过肼介导的高温缩合反应将该材料转化为吡唑。鉴于与有害且不稳定的肼试剂相关的安全问题，该步骤要求利用流动处理。在封闭式流动反应器系统中进行该合成的后半部分的另一个优点是，在任何给定时间只处理少量化学品，并且操作员不与中间体以及最终药物接触，这些中间体的效力细胞毒剂会带来很大的风险。

这种基于流量的策略的一个基本方面是过程分析技术 (PAT) 的集成，例如 HPLC 或 DSC。在线分析在自动化流动系统以及由此带来的好处很多报道了至关重要的作用可以在文献中找到。

随后，作为流动过程的一部分，使用甲酸以及盐交换（甲酸盐到乳酸盐）对产物26进行 Boc 基团去除。目标28 的最终纯化是通过已经建立的批处理协议实现的。通过使用这种用于小批量连续 (SVC) 制造的集成连续工艺，作者成功地生产了 24 kg 的 prexasertib 单乳酸一水合物 ( 28 ) 用于临床试验。

Liu 等人最近报道了有关自动获取 prexasertib 和各种类似物的其他研究。概述了对这些目标的固相辅助合成的利用。

美瑞替尼

Merestinib 是正在开发的一种实验性抗癌药物。它被研究用于治疗晚期胆道癌、非小细胞肺癌和实体瘤。由于已知的潜在基因毒性杂质 (GTI)，药物的批量合成存在风险。

最近，Eli Lilly)研究实验室的小分子设计和开发部门发布了一项 20 公斤的演示活动，描述了该药物的连续制造 (CM) 和小体积连续 (SVC) 工艺开发的驱动因素，强调了在此过程中遇到的各种优势和挑战。

合成路线如Scheme 7所示。Cziesla 等人以前的工作为开发连续路线奠定了基础，该路线需要包括有效的杂质控制策略。

方案7. 通过连续工艺合成美瑞替尼的合成路线。

卡培他滨

卡培他滨 是一种广谱抗癌剂，用于治疗转移性结直肠癌，并作为大肠结肠癌和转移性晚期乳腺癌的辅助治疗。作为前药，活性化合物 5-氟胞苷通过氨基甲酸酯的酶促裂解释放并抑制肿瘤细胞的生长。

卡培他滨的分批合成通常需要较长的反应时间和大量的路易斯酸（例如，SnCl 4）。此外，批处理过程涉及重复的水提取和其他纯化，这是不可取的，因为它会产生大量废物。

2012 年，Jamison 和 Shen 报告了一种更环保的方法，该方法涉及一个连续过程（方案 8）[ 84 ]。在初步优化工作后，使用小型 PFA 管式微反应器（120 μL 体积）仅在 20 分钟反应时间内实现了5-脱氧核糖（36）和相应的甲硅烷基化胸腺嘧啶衍生物（38）之间的 Vorbrüggen 糖基化反应。排出的反应混合物被导入第二个反应器，在那里通过引入氯甲酸戊酯发生氨基甲酰化。在初始反应期间用作糖部分保护基团的乙酰基最终在第三个反应器中使用 NaOH 在 MeOH/H 2 中的溶液去除O. 与批处理程序相比，这种三步流程方案在不到 1 小时的时间内以明显更环保、更有效的方式提供了 72% 的卡培他滨。

方案 8. Jamison 报道的卡培他滨的连续流动合成（上）。De M. Miranda 报道的相同药物的连续流动合成（底部）。

2019 年，De M. Miranda 等证明了针对该抗癌目标的氨基甲酰化/脱保护步骤的进一步改进。从市售的 2',3'-二乙酰氧基-5'-脱氧-5-氟胞苷（42，方案 8底部）作为高级中间体开始，在 Schotten-Baumann 条件下引入氨基甲酸酯，从而避免使用乙腈和吡啶碱. 此外，碱水溶液的使用触发了该顺序中的脱乙酰反应。优化后，卡培他滨以81%的产率在流动中生成，反应时间仅为30分钟。

4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺作为奥希替尼的构建块

4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺 ( 45 ) 是奥希替尼 ( 46 )的核心组成部分，以 Tagrisso ®品牌销售。这种抗癌药物是由阿斯利康发现和开发的表皮生长因子受体 (EGRF) 的口服活性不可逆抑制剂。用于EGFR致敏突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗，以及EGFR T790M突变阳性NSCLC患者在EGFR治疗期间或之后进展的治疗-TKI 疗法。在美国推荐剂量为每日一次[采取一个80毫克的片剂。

这种特定结构单元的合成基于其前体 4-氟-2-甲氧基苯胺 ( 43 )的硝化作用。由于强氧化性物质 (HNO 3 ) 的存在和所涉及的反应中间体的爆炸性，硝化反应是危险的放热转化。因此，硝化反应难以扩大规模，从而在药物合成中产生瓶颈 [ 89 ]。除了安全问题之外，这种类型的反应导致特别具有挑战性的批量合成，因为需要控制两个非常重要的方面：传热和传质。

这些考虑引发了 Kappe 小组的研究 [ 90 ]，他们随后开发了更安全的流动模式硝化步骤方法。所得流程如方案9所示。第一步涉及氨基的乙酰化（保护）以避免硝化过程中的副反应。在此之后，目标是在芳环上受控引入硝基。

进一步调整实验条件导致合成乙酰化结构单元，其产量高达 2 mol/h，过滤和干燥后纯度 > 99%。

方案 9. 用于生成硝基产物45 的连续流方法。

(R)-3-[1-(2,6-Dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-pyridin-2-amine 作为克唑替尼的基石

Crizotinib  是 ATP 竞争性多靶点蛋白激酶和 ALK/c-MET/ROS 的抑制剂。它目前被认为是晚期间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 的最佳治疗方法之一 。该药物的合成需要还原硝基，这被认为是其合成的瓶颈。

由于竞争性副反应如脱苄和脱卤，卤素取代的芳环中的硝基还原通常具有挑战性。从这些反应中产生的杂质很难从所需的还原产物中去除，而且需要温和和选择性的硝基还原方案。分批使用金属催化的氢化反应可能很麻烦，因为催化剂可能易燃，并且通过过滤将其去除可能很繁琐。为了解决这些问题，Su等人为这一步提出了一种连续流动的方法。在这项工作中，作者展示了填充 Raney-Ni 的填充床反应器的开发，用于选择性硝基还原化合物47，它是克唑替尼合成中的战略中间体（方案 10）。

方案 10.使用填充床连续流反应器 合成构件

优化后，可以在 Ra-Ni 反应器中仅 6 秒的停留时间内转化 1 kg 的起始材料47。尽管底物浓度低（DCM 中为 120 mg/L），但这种短接触时间提供了高通量，并且低压 (30 psi) 和温度 (25 °C) 提高了工艺安全性。这种加氢过程的化学选择性非常高，避免了挑战下游分离的必要性。事实上，产品48的退出溶液的优异纯度曲线意味着它可以不经纯化用于下一步合成步骤。此外，与批次替代品相比，所用催化剂的量也明显减少。将催化剂固定在易于获得的 HPLC 柱中，无需过滤，从而进一步提高了工艺的绿色度。

(S)-7-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)hept-1-yn-4-ol 作为艾日布林的中间体

甲磺酸艾日布林（53，图 8），目前由卫材以 Halaven ®品牌销售，是一种合成的非紫杉烷微管抑制剂，用于治疗转移性乳腺癌。抗微管剂在分裂的某个阶段攻击细胞，因此被认为是细胞周期特异性的。它的结构是与软海绵素B，一个复杂的海洋天然产物具有有效的细胞毒活性。

图 8. 甲磺酸艾日布林 ( 53 ) 及其结构单元52和 (S) -50 的结构。

四氢呋喃衍生物52是制备甲磺酸艾日布林的关键组成部分。该材料可由对映异构纯醇(S) -50制备(方案11 )。(S) -50 的大规模生成是一项具有挑战性的任务，因为工业合成必须尽可能避免使用有毒且昂贵的金属催化剂来生成光学纯材料。必须考虑由于将过渡金属去除到 ppm 水平而导致的其他问题。通过手性色谱分离外消旋产物在规模上是不可行的。然而，最近的大量工作强调了使用酶以连续方式动态解析外消旋体的可能性。

方案 11.使用填充床反应器 合成结构单元 (S) - 50 vis flow 工艺

为了提供一种更环保、更有效的合成醇 (S) -50 的策略，Ghosh 等人。[ 101 ] 开发了流动模式下外消旋混合物的酶促拆分。

外消旋醇50以分批模式制备，允许对不同酶进行广泛筛选。因此，选择荧光假单胞菌的脂肪酶进行进一步研究，因为它具有高选择性、稳健性和成本效益。在合成中使用酶通常很有吸引力，因为它在水性溶剂系统中使用温和的反应条件。在流动模式下进行这种转化提供了与更好的传质相关的进一步改进。生物催化剂的固定化可以避免与生物催化剂稳定性、酶活性损失以及通过过滤进行简单回收相关的问题。

因此，外消旋物50和醋酸乙烯酯之间的酶促反应在由两个串联柱（尺寸 250 mm × 4 mm）组成的填充床反应器中进行。填充床中酶的总重量为 3.6 g，反应器连续使用一周，生产率没有显着变化。该系统以优异的产率 (96%) 和高对映体纯度 (>99% ee)提供 (S) -50作为乙酸盐。(R)-对映体由此通过Mitsunobu反应相互转化为其对映体，从而允许使用所有材料来生成结构单元52。本报告还进行了放大实验，通过连续加工提供 300 克产品。

甲磺酸艾日布林化学结构的复杂性以及与大规模生产这种抗癌药物相关的合成挑战也导致了关于使用流动化学的进一步报道。具体而言，卫材的研究人员已经公开了有关在合成该靶标时安全使用 DIBAL-H 和n BuLi 的研究 [ 102 ]。考虑到与规模化低温反应相关的成本，这里的重点转移到利用流动处理已知的极好的传热来在比类似的批量转化更高的温度下使用这些试剂。

如方案 12所示，流动处理允许在 -50 °C 的温度下进行酯54的 DIBAL-H 还原，而在分批模式下，需要 -70 °C 的温度以最小化醛的过度还原产品55 . 随后在低温下使用正丁基锂作为碱将醛55用于与砜56的偶联反应。在此步骤中使用流动处理允许使用 10 °C 的温度（与批次中的 -70 °C 相比），同时实现更高的产品转化率57。

方案 12. 在低温反应中对产物55和57的流动处理的有利使用

用于合成 AMG 39 的后期甲基化

AMG 397 ( 60 ) 是一种复杂的大环结构，由安进公司开发，目前处于第一阶段研究。它已显示出作为 Mcl-1 抑制剂的有希望的抗癌活性，使其可用于治疗多发性骨髓瘤 (MM) 和急性髓性白血病 (AML) 。由于其结构的复杂性，这种潜在药物的合成具有挑战性，涉及 40 多个步骤。这种复杂结构的后期功能化反应特别具有挑战性，因此温和的化学选择性转化在完成目标的合成中起着至关重要的作用。

然而，在分批过程中，AMG 397 合成所需的最终甲基化步骤导致了产物的过度甲基化（即在哌嗪部分），导致最终 API 的分离产率低，同时存在分离困难。此外，批次间的可变性意味着底物转化率和产品选择性不一致，导致缺乏工业过程所需的稳健性。为了克服这些问题，Amgen 的科学家开发了一种流动方法，用于将叔醇前体 ( 58 )选择性甲基化为最终的 API ( 60 )（方案 13）。

方案 13. AMG 397 合成中甲基化步骤的 CSTR 方法。

优化的程序利用连续搅拌釜反应器 (CSTR)通过快速添加 KHDMS 作为碱来实现叔醇和58 中存在的酰胺的去质子化。然后通过添加MeI将所得复盐59甲基化。由于该反应中涉及盐，因此将标准活塞流反应器内沉淀的可能性降至最低是至关重要的。因此，CSTR 串联连接，允许处理 100 克基材而不会出现堵塞问题。这种方法在分离后以 76% 的高产率和非常高的纯度提供了所需的目标。

连续过程的实施能够使基材58快速和完全去质子化，而不会分解起始材料。对试剂输送和停留时间的精确控制进一步减轻了过度甲基化的问题，从而提高了整个过程的质量。最后从乙酸和乙醇水溶液中重结晶得到纯度 >98% 的最终 API，产率 75%。

结论

流动化学在开发抗癌药物的有效合成方面发挥了重要作用。流动反应器中小型化的优势可以改善传热和传质，通常被用来为各种转化获得更好的过程控制和选择性。这已被学术和工业实验室证明，用于抗癌药物的伸缩流合成，以生成概念验证案例研究或用于在短时间内制备数克数量的这些抗癌药物及其构建块。因此通过延长处理时间或应用横向扩展原则（即，使用更大的反应器）来常规地探索放大。最近的趋势是在批处理路线中特别具有挑战性的步骤中开发流动技术。在过去几年中报告的案例研究明显增加，这表明流动处理不仅作为一种使能技术成熟此外，还被制药行业的科学家和管理人员所接受和认可。预计该领域的活动将进一步增加，以实现 API 生产的进一步自主，以应对当前大流行期间许多药物出现的延误和短缺。因此，预计连续流动处理将为这些重要药物的供应提供动力。

Continuous Flow Synthesis of Anticancer Drugs

https://doi.org/10.3390/molecules26226992