通过硫醇和二硫化物连续流光化学加成在氮杂环丁烷环上形成C-S键

药物发现活动的成功与其可用的化学空间密不可分。 因此，扩展药物化学家工具箱的创新合成策略对于开发新疗法至关重要。 在饱和氮杂环领域，与更大的环对应物（即吡咯烷和哌啶）相比，缺乏稳健且通用的策略来接近紧张的氮杂环丁烷环，这一直限制了其在候选药物结构中的安装。 然而，由于最近开发了稳健且通用的制备策略，四元氮核的受欢迎程度正在急剧增加。 事实上，已经公开了具有抗癌、抗菌、抗微生物、抗精神分裂症、抗疟疾、抗肥胖、抗炎、抗糖尿病和抗病毒活性的含氮杂环丁烷化合物。 药物动力学特性的改善，如溶解度、亲脂性和代谢稳定性，归因于将氮杂环丁烷引入候选药物中。 由于这种日益增长的兴趣，当提出新的合成方法时，含氮杂环丁烷的衍生物通常包含在底物范围内。 光诱导环化、卤素原子转移（XAT）反应、可见光促进脱羧方案、ABB（1-氮杂双环[1.1.0]丁烷）的应变释放反应、金属化亲电子捕获序列8是最先进的方法 获得官能化氮杂环丁烷。 在这些策略中，2-氮杂环丁烷的操作正在成为装饰氮杂环丁烷环的有力工具。 事实上，2-氮杂环丁烷最近已被用作通用合成平台，通过环加成、9间歇和流动金属催化氢化、酸和碱促进的加成以及金属催化转化来获得官能化氮杂环丁烷。

研究人员已经开发出一种在连续流动条件下 2-氮杂环丁烷的抗马尔可夫尼科夫氢烷基/芳基硫醇化（anti-Markovnikov hydroalkyl/aryl thiolation）和二硫化的策略。 硫基自由基由硫醇或二硫化物产生，随后传播到氮杂环丁烷不饱和度中，形成 C-S 键并形成二级自由基中间体。 这个以碳为中心的自由基链通过氢原子转移（HAT）或另一个二硫化物转移到另一个硫醇上，以重新生成关键的硫基自由基中间体。 流动技术的使用确保了反应混合物的有效照射，从而实现极快、稳健且可扩展的方案。 此外，采用乙酸乙酯作为对环境负责的溶剂。

Forging C−S Bonds on the Azetidine Ring by Continuous Flow Photochemical Addition of Thiols and Disulfides to Azetines （2023）

https://doi.org/10.1002/ejoc.202300413