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多取代四氢呋喃的连续流合成

含氧杂环,特别是四氢呋喃环,是很多天然产物和合成药物的重要骨架结构单元,含有该类结构的化合物在合成抗生素、抗肿瘤、抗病毒以及抗真菌等药物方面具有重要的价值。多取代四氢呋喃骨架结构中一般含有多个手性中心,合成难度较大。

近年来发展了多种合成方法,Lewis酸催化的高烯丙醇与醛的Prins反应,是一种简便可靠的方法。但反应原料之一的高烯丙醇需要在单独的一步反应中得到,为了克服这一缺点,Santelli团队开发了一种选择性非对映四氢呋喃合成方法,该合成方法使用双烯丙基硅烷和醛。

该方法限于使用相同的醛,导致2,5-等取代的产物;Cho等人使用了具有醛基的各种末端取代的炔醇,能够制备差异取代的四氢呋喃环,但在该方法中采用的炔醇同样需要单独制备。

来自莱比锡大学有机化学研究所的Patrick Hoffmeyer团队报道了一种高选择性的三氟化硼乙醚催化的、新颖的连续流合成非对映2,3,5-三取代四氢呋喃的方法。

该方法包括使用二甲硅基二烯醇醚与苯甲醛得到缩醛产物后原位发生Prins环合得到产物。但在产物选择性方面显示出一些限制,特别是当使用两种不同的醛时。即使在最佳条件下,也形成了大量的2,5-等取代的副产物4a(Scheme 1)。

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一、第一步连续化反应

通过详细了解反应机理,团队采用连续流合成方法巧妙的提高了反应的选择性。具体来说就是在连续流动条件下将二甲硅基二烯醇醚和苯甲醛与三氟化硼乙醚在乙酸乙酯中混合,以获得缩醛产物2a,然后和正己醛/乙酸乙酯溶液混合实现Prins环化(Table 1)。

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研究人员将反应分为两步,以连续流技术合成制备缩醛产物2a,再以传统间歇式条件进行Prins环合。在第一次尝试中,苯甲醛溶液流速为4ml/min,停留时间(单位)为51秒,产物3a收率 61%,副产物4a含量 8%。

为了提升反应选择性,降低原料浓度,收率可达71%,副产物4a含量降至2%,具体数据如表1所示。

二、两步反应连续化

作者将两步反应都以连续流的形式完成,在上述一步连续的基础上,通过第三泵加入正己醛。由于在二氯甲烷中 Prins 环化速度快得多,第一步反应完成后产物选择性不再是问题。在25℃时使用体积较大的反应器设备延长停留时间获得了72%的产物收率,副产物3%。

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三、底物拓展反应

研究人员对不同底物进行了连续流与间歇式反应结果比较,在表3提供的23个实验结果中,有15个反应的结果显示连续流反应的选择性优于间歇式反应的结果。研究人员还对反应结果进行了放大及不同醛参与反应的速率进行了研究。

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实验总结

利用连续流合成开发了一种高选择性的非对映2,3,5-三取代四氢呋喃衍生物的合成方法;

与间歇合成相比可以增加产率和选择性,减少的反应时间;

该工艺可进行连续流合成工艺放大,且保持较好的反应选择性;

相比间歇式反应简化了后处理过程。

参考文献:Eur. J. Org. Chem. 10.1002 / ejoc.201900421