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药物结晶的工艺强化

原文标题:《Process intensification for pharmaceutical crystallization

原文出处:Chemical Engineering & Processing:Process Intensification 127 (2018) 111–126

涉及结晶

摘要:过程强化(pi)为化学工业的许多分支(包括制药工业)提供了极大的机会来大幅提高化学过程的性能。结晶是许多制药过程中重要的纯化和分离技术。本文系统地综述了近年来用于药物结晶的pi方法的研究进展。根据文献中提出的四个基本pi域(空间、时间、函数、能量)对各种方法进行了分类。每种方法都用文献中的例子加以说明,重点是强化药物结晶过程的机会。最后,对各种方法在产业实施中的成熟度水平提出了一些思考。

关键词:过程强化、药物结晶、结晶、回收

 

1.  介绍

制药工业是一个万亿美元的产业,生产高附加值产品,对质量属性有严格的规范。传统上,由于制药行业的高度监管环境和一种典型的以分子发现为核心、最大限度地缩短市场时间以享受长期专利保护的商业模式,采用性能逐步变化的过程强化(pi)方法变得复杂。因此,通常会避免任何可能需要较长批准期的流程创新。因此,药物生产通常是根据研发阶段结束时开发的许可处方进行的,即使在商业生产过程中通过过程强化的方法可以显著提高过程效率。然而,近年来,制药行业面临的挑战是,需要更高效的制造工艺,其驱动因素包括:

1)由于许多药物的专利到期,仿制药市场的竞争加剧[1];

2)新药研发费用增加[2];

3)对“绿色”产品和工艺的需求日益增长[3];

4)行业内不断变化的心态[4]和新的监管激励措施[5–7]。

因此,目前有一个吸引人的机会之窗,可以对制药行业进行创新。系统地使用pi方法可以成为这种变化的一个重要蓝图。

结晶是许多制药过程中分离和纯化中间体和活性药物成分(api)的重要单元操作。与输送液体产品的过程相比,结晶过程的设计和控制由于与结晶相的内在质量属性相关的严格产品要求而变得复杂。特别是,除纯度外,还应考虑其他性质,如晶体尺寸分布、形状和固态形式,因为它们对下游加工(如过滤、干燥、研磨、压片)和最终产品性能(如生物利用度)有重大影响。传统上,药物结晶不在pi的领先者之列,然而,考虑到制药行业应对未来挑战的创新动力,结晶过程性能的逐步变化也是可取的。然而,虽然关于药物结晶的挑战和进展的评论文章存在[8,9],但对我们目前所知的文献中缺乏的,可以应用于药物结晶的PI方法的机会的专门评论,尽管近年来对可应用于药物结晶的pi方法有了重要的发展和了解。因此,本文旨在系统地综述可用于药物结晶的pi方法的最新进展。

基于不同的观点,对pi的范围提出了一些定义[10-14]。van gerven和stankiewicz[11]提供了一个全面和基本的pi愿景。他们没有提出pi的新定义,而是讨论和分类了pi的基本原理、方法和应用范围。本文将遵循van gerven和stankiewicz[11]提出的框架,对药物结晶的pi方法进行系统的综述。特别地,这些方法将被分为四个领域(时间、空间、能量和功能),以采用pi的基本观点。本综述并不打算详尽列出用于各种结晶系统的pi方法的众多示例。相反,我们的目的是提供一个系统的概述,通过使用一个基本框架和选定的例子,说明药物结晶如何从使用pi方法中受益。此外,我们没有明确区分应用于制药系统或化学工业其他应用的实例,因为不同应用领域之间往往没有严格的屏障。相反,我们将重点放在pi方法上,这些方法在吞吐量和产品质量控制方面具有潜在的性能改进,而这些通常对药物应用最为重要。最后,对当前药物结晶pi方法的应用前景进行了展望。

2.  pi法在药物结晶中的应用

溶液结晶是指由均匀溶液形成结晶固态。过饱和度是结晶的驱动力,这是由溶液中溶质的化学势与溶质在结晶状态下的化学势之比定义的,并且通常由溶质浓度与溶解度的比值近似。晶体的重要材料属性包括晶体的尺寸分布、形状、纯度和多晶型。当晶体被并入最终产品和过程吞吐量(即当晶体属性影响下游过程时,每单位时间产生的晶体材料的量[15])(见图1)。

在多组分、多相体系中,由于相互依赖的物理现象,结晶动力学决定了晶体的性质。例如,晶体生长和各种形核形式对过饱和度的依赖程度不同,而且往往是非线性的。晶体的溶解只发生在饱和不足的溶液中。此外,由于快速且不受控制的固相形成,在高过饱和度下可能发生团聚。流体剪切诱导均匀液相的混合,并改善质量和热传递。然而,在高剪切区也会引起晶体的破碎和磨损,这使得大晶体的生产变得困难。此外,由于形成团聚体所需的晶体碰撞速率与团聚体破碎之间的相互竞争作用,在非常低或高剪切力条件下,团聚体通常不显著。在这方面,人们可能认为,最终应用于药物结晶的pi方法需要改进对这些结晶现象的独立控制,从而为改善工艺灵活性、吞吐量和产品质量控制提供机会(16)。这种改进也将与设计质量概念(qbd)[17,18]很好地结合起来,该概念目前是制药行业的主要监管激励措施之一。

本文根据四个基本π结构域构造,并应用于药物结晶,如图1所示。这种分类是基于为结晶而发展的pi方法的主要特征或意图而发展的,尽管其中一些方法包含几个pi域的元素。

2.1  空间域

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1 药物结晶过程强化的概述

空间不均匀性使化学过程的控制和操作复杂化。因此,在一般策略的基础上发展了几种pi方法,以严格控制或限制加工空间,从而为优化工艺设计和操作创造可预测的操作条件。可预测的局部操作条件对结晶过程也很重要,因为形成最终产品质量的各种结晶现象对溶液性质具有不同且通常是非线性的依赖性。由于浓度、温度和动量的空间梯度,体溶液结晶通常难以预测和控制。此外,结晶器内晶体的空间分布往往不均匀,这使得预测和控制变得更加复杂。例如,大晶体倾向于积聚在搅拌结晶容器的底部。最后,即使能够很好地预测溶液性质和分散相的空间梯度,在非均匀条件下操作仍然是不可取的,因为晶体加工历史的差异将导致最终产品质量的不均匀。在“空间域”中发展了pi方法,以改进对与结晶相关的加工条件的控制。特别是,空间领域结晶的pi方法可以分为两个主要方向:小型化和结构化,如下所述。

2.1.1  小型化

小型化是指在受限空间中的结晶。与体积空间中的结晶相比,受限空间可以根据空间坐标创建定义良好的溶液特性,并且主要由于固有的体积效应和各种表面效应而提供不同的结晶行为。关于体积效应,由于成核的随机变异性,在小型化的尺度下,亚稳态区可能会明显更宽,且均匀的一次成核受到抑制[19]。由于物理屏障的存在,限制了晶体的生长,在有限空间内过饱和度的迅速耗尽,明显有利于小晶体的产生。然而,除了晶体尺寸外,一些研究还表明,限制结晶加工体积也会影响所生产晶体的多态性形式[20–22]。根据应用于受限体积的经典成核理论,这种体积依赖的多态性偏好归因于临界核尺寸[21]。将晶体生长限制在临界核尺寸或其附近的孔隙中,可导致亚稳态多晶型的稳定。在表面效应方面,小型化的晶化空间提供了较大的表面体积比,这为利用非均匀成核控制晶体形成提供了机会。表1总结了三种常用的小型化方法,并在下一步进行了讨论。

乳状液是至少两种不互溶液体的混合物,其中一种液相分散在另一种液体的连续相中。通过使用从浓混合[42.43]的机械能或从相变现象[44,45 ]中使用化学能,可以在乳化过程中获得具有从微米到纳米级的均匀和可控尺寸的液滴。微流控装置也被用于通过限制来精确控制液滴大小来生产乳液[46-48]。乳化结晶可以用来生产均匀、小尺寸的晶体。例如,Shekunov等人[23]超临界co2萃取产生过饱和的水包油乳剂中结晶的胆固醇醋酸酯。所制备的粒子具有约200纳米的均匀尺寸,并且高度结晶。Trotta等人[24]用溶剂扩散法从乳状液中结晶灰黄霉素,以产生尺寸小于100nm且多分散性低的晶体。乳状液,特别是油包水型乳状液,也被用于包裹和输送结晶疏水性原料药,以提高生物利用度[25]。从乳状液中制备固体脂质纳米粒,并将其与用于亲代给药的结晶api一起装载,是此类封装应用的一个例子[49,50]。一般来说,分散相的每一滴都可以作为一个微小的独立结晶器,这也使得乳化体系,特别是在微流控装置内,成为筛选结晶条件和固态形式的合适平台[28–30]。

图案化的表面可以作为晶化的微孔阵列。由于井间存在固体屏障,每口井都表现为一个孤立的结晶器。威尔斯的大小和形状可以通过一系列标准的光刻技术灵活地设计和制造。例如,光刻[51,52]利用紫外光将设计的图案从掩模转移到典型分辨率高达300纳米的光刻胶材料层上。当使用电子束[53,54]或自组装的嵌段聚合物基板[55]时,也可以获得更高的分辨率。此外,其他方法,如纳米压印光刻,[56]干涉光刻[57],纳米球光刻[58]也被用于在基底上制备周期性图案。通常,材料类型、粗糙度和井的曲率(或角度)对成核动力学有重要影响。例如,刁等人。[35]在不同的聚合物基质上结晶阿司匹林,发现只有一些聚合物能够在测试条件下诱导成核。在另一项工作[34]中,他们研究了表面形状对成核动力学的影响。结果表明,与圆形相比,角形能更好地促进受限空间中的成核,因为孔内的角可以增强溶质在成核过程中的取向。最近,Stojakovic等人。[36]研究了对乙酰氨基酚在压印纳米图形表面上的非均相成核,发现成核速率随纳米图形的角度而变化。当角度与对乙酰氨基酚晶体的本征角度匹配时,得到了最佳结果。许多方法可用于限制结晶过程。与使用乳液进行结晶时类似,图案化表面可实现结晶条件的高通量筛选,而无需消耗贵重材料[31,32]。例如,Yang等人[31]展示了一种绘制可获得多态性形式的新方法。

1 通过小型化限制结晶条件的使能技术的实例

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在每平方厘米1330个圆孔(直径100μm)的图案化聚二甲基硅氧烷(PDMS)芯片上, 甘氨酸晶体的温度函数。Zhou等人【33】探讨了四种不同蛋白质在一个单滴总体积约为20nl的pdms模板上的结晶条件。

    多孔材料提供了另一种限制结晶的可能性。各种多孔材料如多孔玻璃[59]、MCM-41二氧化硅基质[60]和海藻酸钠凝胶[61]已被用于结晶。由于亚稳多晶型或非晶固态的晶粒尺寸减小和潜在的稳定性,多孔基质中原料药的限制结晶提供了提高生物利用度的机会[22,62]。生物相容性多孔材料的使用进一步提高了这种pi方法在实际制药过程中的价值,因为下游的配方过程可以简化。Lee等人[37]用多孔甘露醇限制他达拉非的结晶,使其平均粒径小于1μm,释放试验证实了其溶解性能的预期改善。Speybroeck等人[38]使用介孔硅酸盐SBA-15封装了10种不同的难溶原料药。所有sba-15制剂在贮存6个月后均表现出较好的溶出性能和稳定性。最后,各种可生物降解聚合物也被用作辅料和载体,用于封装和递送原料药[39–41]。

2.1.2  组织化

各种结晶现象以及影响最终产品质量和加工性能的热传质速率取决于任何多相结晶器的混合特性。在20世纪80年代初,TaVaL[63 ]已经回顾了这一主题,并对两种混合机制进行了区分:分子水平的微观混合和宏观水平的宏观混合,这与使用连续结晶器时晶体在悬浮液中的停留时间分布有关。混合是特别重要的,当过饱和迅速产生时,例如通过不同化合物之间的反应(即所谓的沉淀或反应结晶),或者通过进料流与可混溶的溶剂的混合,从而大大降低溶解度(即,反溶剂结晶)。缺乏快速混合会导致局部高饱和度,影响晶体形态、纯度和尺寸分布,通常以不可预知的方式[ 64 - 66 ]。Mahajan和Kirwan〔67〕在水溶液中用2-丙醇作为反溶剂结晶,设计了一种快速混合的装置。他们发现,当存在较差的混合时(即,当诱导时间短于特征混合时间)时,产生具有更大尺寸分布和较大平均尺寸的晶体。由于固体和液相之间可能存在大的密度差,悬浮密度分布可能存在于垂直方向[68,69]。需要足够强的宏观混合以接近理想的均匀悬浮条件,从而在抽出产品时(例如,在连续流动模式下)不会发生分类,并且所有晶体具有相同的加工历史,导致均匀的产品[70 ]。

许多PI方法已被应用于强化结晶的混合,这通常是基于在结晶器内引入某些结构。最近的几个例子是以管状结晶器为基础的。小直径和低流速导致层流条件。当可以沿径向提供足够的混合,但不在轴向方向上(即,塞流条件)时,可以实现窄的停留时间分布,这有利于生产具有均匀产品质量的晶体[71–73 ]。辅助结构通常是必要的,以实现这种塞流条件,以避免在管内或堵塞(74)分类。简单地应用更高的速度来接近更多的湍流通常是不可取的,因为一个令人望而却步的长管将需要实现药物应用经常需要的长停留时间。

利用振荡流进行结晶是一种很好的强化混合的技术[75,77,78]。振荡折流板结晶器是带有空间孔板的管状结晶器(见图2a)。结晶器结构采用活塞来振荡沿管流动的运动,从而导致挡板周围涡流的产生和停止。因此,由于强径向运动,挡板之间可以实现均匀的混合〔75〕。应注意选择振荡振幅和频率,因为振荡可以引入轴向返混和拓宽停留时间分布[79 ]。此外,振荡流的高剪切也会导致许多(通常是不希望的)二次成核[75]。静态混合器也被用作PI方法改善层流条件下的管中的混合〔80〕。静态混合器基于定义良好的结构,主要在径向重新分配流体(见图2b)。与振荡流相比,采用静态混合器可以减小轴向混合,因此实际停留时间分布可以更好地逼近塞流条件。静态混合器通常仅在入口处使用,以在结晶或沉淀通过快速混合之前产生均匀的过饱和。Alvarez和Myerson[81]证明了在管状结晶器的整个长度上使用静态混合器结晶氟芬那酸和L-谷氨酸。

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2 使用结构来加强管式结晶器中的混合的例子。a)振荡折流板结晶器[75];b)KENICS型静态混合器;c)分段流动[76]       该结构有助于通过沿结晶器长度分布的多个点使用抗溶剂,以产生具有可控尺寸的晶体。分段流动的使用是另一个在低体积流率下使管式结晶器中的塞流条件有利的例子。溶液(或泥浆)被分成小的液体/泥浆段,由气体或不混溶液体分离[76,82–84]。分段结构避免了返混,因为每个区段充当小的独立结晶器。此外,当管片沿管子移动(参见图2C)[85,86]时,在段内循环,这使得混合不使用任何内部结构成为可能。类似地,在空气升降机结晶器中也可以发现惰性相的应用,其中混合是通过在柱(即冒口)中鼓泡气泡而引起的,这与打开连接到提升管诱导液体循环的任何柱产生密度差[78,88 ]。分段流和气升机构都提供了温和和均匀的混合条件,这有助于抑制二次成核。

2.2  时域

       化工过程时域pi方法一般遵循两种可能的策略:过程时间尺度或动态的控制。尤其是从间歇模式到连续模式的转变,是pi在药物结晶时间域中的一个重要应用,这与当前药物生产的范式转变是一致的。此外,还对结晶过程进行了周期操作,以创建所需的动态状态剖面。例如,温度循环已被应用于控制晶体的各种关键材料属性,如尺寸分布、形态、多晶型和手性。周期流动模式已被证明,以提供更好的悬浮混合和灵活性来操纵过程停留时间。

2.2.1  连续运行

医药制造业历来以分批加工为主。然而,近年来,人们对持续制造以提高效率和实现更好的产品质量控制的兴趣显著增加[89–91]。与逐批处理相比,连续处理的潜在优势包括库存更小、消除逐批变化、简化过程控制和降低成本[92,93]。连续处理还可以使所有处理设备更好地集成在端到端的过程中,从而最大限度地减少中间化合物的储存要求。例如,Mascia等人[89]描述了一个端到端连续制药工艺的完全集成的中试工厂,该工厂可以从一种先进的化学中间体开始,以大约100 g/h的速度用半富马酸阿利克伦生产片剂。整个过程的停留时间从间歇过程的300小时大大缩短到连续过程的47小时。Adamo等人[90]表明,对于不同的应用程序,可以进一步减少占用空间、缩短处理时间和实现高度模块化。他们开发了一种集成的、可重新配置的连续制药业生产流程,其规模相当于一台冰箱,能够生产足够的产品,每天供应数百至数千剂四种基本药物。这种灵活和紧凑的制造过程对药物的按需生产具有很大的潜力,以在局部调整市场需求的波动,并最终与现代医学的个性化医学概念相一致。制药行业的产品质量传统上由严格遵循批量配方进行控制,并通过离线测试进行验证。然而,在监管当局的倡议下,已建议采用qbd方法[94,95]进行药物开发。qbd涉及目标产品概要的定义、关键质量属性的识别,以及设计具有适当控制策略的制造过程,以确保实现目标产品性能[94]。过程分析技术(pat)的最新进展使得在原位和实时测量材料属性的能力方面取得了重要进展[96],从而可以开发有效的反馈控制方法[97]。近稳态条件下操作的能力和PAT对于实时控制的可用性提供了新的机会,使连续过程的操作与QBD原理对齐,以提高过程的鲁棒性和灵活性。

    结晶是制药过程中许多中间体和原料药分离纯化的关键单元操作。因此,制药行业向连续生产的范式转变,重新激发了人们对连续结晶的兴趣[98]。研究了连续结晶的两种基本设计类型:单级或多级混合悬浮混合产品去除结晶器(MSMPR)和塞流结晶器(PFC)(图3)[9]。该方法提供了一种可靠的操作,因为密集的混合可以很容易地实现机械和表面体积比小,从而减少污垢。此外,传统的用于间歇结晶的设备可以利用MSMPRC实现连续结晶。然而,在单个msmprc中停留时间分布很广,这导致每个晶体的加工历史不同,相应地导致产品质量不均匀。MSMPRC可以按顺序连接,以获得更窄的停留时间分布,同时增加设备成本。按顺序使用多个MSMPRC也为设计和操作提供了更大的自由度,例如结晶器序列上的目标过饱和曲线[99]。pfc理论上提供了较窄的停留时间分布,并且通常比相同体积的msmprc具有更高的效率,因为后者在出口条件下工作。pfc还允许通过并行化和专用的进料分配系统轻松实现工艺放大[100]。通过在管的不同段上分布抗溶剂添加剂或温度控制,可以控制管内的过饱和度分布。MSMPR和PFC之间的选择取决于结晶动力学。一般来说,当由于长管式结晶器相关的实际问题而需要较长的停留时间时,MSMPRC可以更好地使用,而当由于可以从管式结晶器获得优异的可获得产品质量而允许较短的停留时间用于药物应用时,PFC是首选。使用这两种设计的连续结晶可以进一步与其他在连续流动模式下特别有效的技术相结合,例如膜或母液回收,以减少浪费并提高晶体产量[101102]。

2.2.2  周期运行

温度循环是一种常用的结晶周期性操作策略,它采用晶体悬浮液的交替加热和冷却(见图4)[103]。该溶液在加热循环(C-B)期间变得不饱和,这导致现有晶体的(部分)溶解和溶质浓度的增加。接下来,在冷却循环(B-C)期间产生过饱和,导致剩余晶体生长,并可能出现新的核(即一次或二次成核)。这些连续的溶解-再结晶循环可视为加速成熟过程。特别是,晶体暴露在不同的条件下,这样亚稳态就可以转换为热力学有利态。温度循环已成功地用作控制各种晶体质量属性的策略,例如晶体尺寸分布[104]、形态[105]、多态性[106]和手性[107]。

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3 多级MSMPRC(上图)和带抗溶剂添加剂和温度控制的PFC(下图)的基本配置

控制晶体尺寸分布是温度循环的一个典型动机。小晶体比大晶体具有更大的表面体积比和溶解速度,因为表面上的分子堆积在能量上比晶格内的有序堆积不稳定。因此,可以通过控制温度循环来去除粉末以支持更大晶体的生长,这也可以被视为奥斯特瓦尔德成熟的强化形式[108]。由于罚款通常是不可取的,其潜在的破坏通过

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4 温度循环机制示意图

温度循环已成为制备尺寸分布窄的大晶体的常用技术。例如,Saleemi等人[104]异丙醇结晶对乙酰氨基酚,具有窄的单峰尺寸分布,使用温度循环。此外,温度循环以自动方式实现,以有效溶解粉末。这种直接成核控制依赖于使用pat测量细粉数量的能力,例如,可以通过使用聚焦光束反射率测量来实现。除了晶体尺寸分布的潜在改善外,温度循环也有助于减少污垢,有利于长期连续运行[109]。

也可以通过温度循环[105110111]来改变晶体形状,通常通过改变溶剂[112113]或添加生长抑制剂[114115]来完成。通过利用不同晶面的相对溶解和生长速率之间的差异,可以使用连续的生长和溶解循环来形成形状上具有较大可达到区域的晶体[116]。snyder和doherty[117]提出了一个分析晶体形状演化的流行模型,该模型基于由一组线性常微分方程控制的晶体表面垂直距离的变化。生长条件存在稳定的稳态,而不稳定的稳态存在溶解,这可以通过特征值分析来证明。这两个稳态点可用于构造通过温度循环获得的晶体形状的理论可达到区域[116]。如eisenschmidt等人最近所证明的,通过应用反馈控制可以获得可达到区域内的目标晶体形状。[118]。

温度循环也可用于促进最稳定的多晶型的结晶,因为不同的多晶型具有不同的物理性质(例如,作为温度函数的溶解度)。这种温度循环策略的机制可以通过展示两种多晶型的晶体的溶解度图来理解(参见图5)[119]。在本例中,形式II比形式I更稳定,因而具有更低的溶解度。通过应用所示的温度循环轨迹,可以实现形式I和形式II的晶体向仅形式II的晶体的转变。I型晶体将在加热循环期间溶解,额外的过饱和度将优先用于II型晶体的生长。由于pat工具的可用性,反馈控制策略可以应用于多态系统。例如,Simone等人[106]开发了一种基于拉曼光谱和ATR-UV/VIS光谱的主动多态性反馈控制(APFC)策略,用于分别监测多态性成分和溶质浓度。

温度循环的另一个目的是从外消旋砾岩中获得纯对映体。这种降额过程的原理是基于viedma成熟,传统上使用研磨来诱导手性对称性破坏[120]。VIEDMA公司

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5 获得更稳定多晶型(即,形式II)晶体的温度循环曲线示意图[119]

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6 VIEDMA成熟机制的示意图[121]

成熟是一个优雅的过程,基于各种物理现象之间复杂的相互作用。图6示出了一种可能的机制,用于理解viedma成熟,该机制涉及四个主要现象[121-123]。研磨产生的磨粒不断地从大块晶体中产生r、s和分子团簇,而这些手性团簇和分子又重新结合成相同对映体形式的大晶体。由于在固相中过量存在的对映体以更高的速率发生再聚合,溶液将被相反的对映体富集,从而将外消旋反应转移到固体过量对映体一侧。同时,奥斯特瓦尔德成熟确保了大晶体能够以牺牲小晶体为代价继续生长。因此,由于这种自催化作用,最初的小对映体过量可以被放大,随着时间的推移,这种作用将砾岩完全转化为一种对映体。与研磨类似,温度循环也可以激发所需的溶解-生长循环,以实现除灰过程。Suwannasang等人通过实验证明,程序升温-冷却曲线可用于从手性化合物和盐形式的砾岩中成功制备对映体。[107]和Li等人。分别为[124]。

结晶过程也可以通过周期性地操作流动来强化。振荡折流板结晶器是上述周期性流动的一个典型例子。另一个例子基于操作单级或多级msmprc的周期流[125126]。而不是以恒定的流速进料和出料,就像在

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7 连续和周期的进出口流量分布

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8 膜辅助结晶过程示意图。操作搅拌槽结晶器

采用连续流动模式,材料定期转移(见图7)。由于使用高流量的可能性,可以通过冲洗防止输送管线中的污垢和堵塞。这种周期性流动操作也可以被看作是批量和连续操作的组合,这给设计晶体的平均停留时间提供了更多的灵活性。

2.3  功能域

在单个物理空间中执行多个处理函数是一种经典的pi策略。如果存在协同效应,那么与单独执行功能相比,不同的功能可以导致更好的性能。传统的例子包括平衡反应和导致反应蒸馏的分离的结合[127],这使得反应平衡转移到产品侧。膜反应器也有类似的效果[128]。除了协同效应外,结合不同的功能还可以通过降低设备成本来提高工艺时间和成本效率。结晶是一种分离纯化方法,与任何分离技术一样,具有动力学和热力学的局限性。因此,结合结晶和其他分离技术是一种潜在的有希望的策略,使协同效应导致分离系统性能的全面改善。将不同的分离技术组合成一个集成的分离系统也被称为混合分离过程。混合分离过程的典型例子包括结晶与膜或色谱的结合,这两个过程都在下面详细讨论。最后,讨论了结晶过程与下游过程的集成方法,为简化制药过程和获得更好的产品性能提供了新的机会。

2.3.1  混合分离

    2.3.1.1条。膜辅助结晶。膜是一种很有吸引力的分离技术,因为操作简单、灵活性强、对特定化合物具有潜在的高效率和选择性、低能量要求、易于控制和放大(129130)。膜是许多过程的标准溶液,如脱盐[131132]和反应分离[133]。膜还与结晶结合在一起[134-136]。膜与结晶结合时的一个主要功能是去除溶剂以产生过饱和度。可使用反渗透[137138]或膜蒸馏[139]选择性地去除溶剂。前者使用一个致密的膜,在膜上对渗透压施加高压,以产生足够的溶剂渗透驱动力。后者使用多孔膜来支撑汽液界面。因此,需要提供热量来蒸发溶剂。膜具有与蒸发相同的过程功能。然而,膜提供了灵活性,以加强和设计可用于溶剂去除的表面积,这可以被利用来操纵过饱和生成。此外,与蒸发相比,膜(尤其是反渗透膜)能够以较低的能量要求去除溶剂,因为不需要液-气相变[138140]。在溶剂去除应用中,膜组件通常安装在循环回路中,循环回路在较高的温度下工作,因此低于饱和条件(见图8)[134138]。因此,结晶原则上只发生在结晶器中,避免了严重的膜污染。此外,如果使用某种分级装置,膜循环回路也可以作为细颗粒破坏回路。结晶和膜条件之间的解耦可以提高操作灵活性,并更好地控制结晶现象〔136141〕。除溶剂去除外,膜的选择性传输功能最近也被用于分离杂质[101]和溶剂/抗溶剂[142]。与高浓度溶液接触的膜表面组合可促进成核[143144]。尽管膜上或孔内的成核通常会阻止长期运行,但与本体条件相比,缩短的诱导时间和不同的成核条件会导致不同的成核行为,这对发现和生产不易通过体核形成的不同固态形式具有吸引力[142145]。

膜还与优先结晶结合用于手性分离[146147]。通过使用通过母液交换耦合的两个腔室(见图9)[148149]证明了高效的砾岩形成系统的对映体分离。在批次开始时,每个隔室都被植入一种对映体的晶体。过饱和是由冷却产生的,并被控制以避免一次成核。因此,两种种子晶体都会生长并消耗溶液中相应的对映体。母液需要在两个隔室之间交换,以避免隔室中不存在固体形式的对映体的高过饱和度。正如Svang Ariyaskul等人所证明的,膜可以作为液体交换的渗透屏障。〔147〕用于利用两个结晶室和氧化铝膜优先结晶DL-谷氨酸的情况。除了简单地使用膜来防止晶体在两个腔室之间的传输外,膜还可以利用手性分离功能,将优先结晶扩大到外消旋化合物的对映体分离。与砾岩不同,外消旋化合物形成系统不能单独通过优先结晶直接分离。一种可能的分离方法是使用混合过程。

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9 利用膜在母液交换的两个耦合室中同时优先结晶的示意图[147]

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10  外消旋化合物对映体富集与优先结晶的混合过程

它将优先结晶与对映体富集步骤结合起来(见图10)[150]。对映体选择膜在这类混合过程中的富集应用已被gou等人证明。[151]。采用液膜结合优先结晶的方法对扁桃酸外消旋液进行手性分离。结果表明,使用膜可使对映体过量达到10-20%。

2.3.1.2条。色谱和结晶的结合。色谱和结晶的结合是另一种有吸引力的混合分离技术,特别是对于混合对映体分离过程中的对映体富集,如图10所示。模拟移动床(SMB)是一种连续的色谱过程,有兴趣与优先结晶相结合,以实现外消旋化合物的手性分离[152-155]。smb色谱的一般工作原理如图11所示。手性分离可以在逆流移动床色谱中实现,其中固定相在移动相的相反方向移动(图11a)。保留的对映体越少,随液相移动,而保留的对映体越多,随固定相移动。因此,可以分离外消旋混合物,并在色谱柱的两端收集浓缩的对映体。smb过程不是移动固定相,而是通过旋转用于在流体流动方向上注入和移除材料的端口来模拟固定相的移动(图11b)。这种操作使得使用简单的设备进行连续手性分离成为可能,该设备由一系列。

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11 a)逆流移动床色谱实现对映体分离的工作原理示意图;b)通过旋转SMB色谱过程中的入口和出口模拟逆流移动床条件的技术实现[156]

常规使用的固定色谱柱,由进出口阀门和端口分开。随后,对映体富集的混合物通过优先结晶进一步分离得到纯对映体。

2.3.2  过程集成

片剂是原料药最常用的剂型,具有成本低、剂量精度高、稳定性好、给药方便等典型优点[157]。通过造粒来形成团聚体通常需要避免粉末脱模,并在压片前提高粉末流动性和压实性〔158〕。通常结晶和团聚是单独的单元操作,相反,所谓的球形结晶[159160]已经发展成为一种有趣的PI方法,它将结晶和团聚集成到一个单一的加工步骤中。这种集成可以减少加工时间、能耗和设备成本。研究了制备球形晶体团聚体的各种方法,这些方法已在综述性论文中进行了描述,并在图12中进行了总结[161-163]。常用的方法有:球形团聚[159]、准乳液溶剂扩散[164]、晶体共团聚[165]、氨扩散体系[166]

1)球形团聚

球形团聚需要三种化合物:溶剂、抗溶剂和桥接液。当原料药溶液倒入抗溶剂剂中时,结晶发生并导致随机聚集(见图12)。然后以受控方式添加桥接液体(例如氯仿[160167])以桥接和结合晶体以形成球形团聚体。

2)准乳化溶剂扩散

在准乳状液-溶剂扩散过程中,原料药溶液在搅拌作用下分散到抗溶剂中形成准乳状液。使用“准”一词是因为这两种溶剂具有一定程度的混溶性,并且形成的乳液不稳定。在扩散的驱动下,发生溶剂交换,降低了原料药在液滴中的溶解度,导致结晶。液滴中的剩余溶剂充当桥接液,以帮助形成球形团聚体。

3)晶体共团聚

晶体共团聚是球形团聚方法的改进版本,其中原料药结晶并与赋形剂[168169]或另一种原料药[170]团聚(见图12)。该方法可使低压缩性原料药团聚通过引入赋形剂和设计含有一种以上原料药的团聚体形成晶体。

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12 球形结晶方法示意图。1)球形团聚;2)准乳化溶剂扩散;3)晶体共团聚;4)氨扩散系统

4)氨扩散系统

有些原料药在性质上是两性的,这意味着它们在中性和有机溶剂中的溶解度较低,但在酸性或碱性溶液中的溶解度很好。在这方面,氨水(碱性)用作氨扩散系统中的溶剂。类似于准乳化溶剂扩散法,扩散发生在API溶液在抗溶剂中分散后。特别地,氨从液滴中扩散出来,而抗溶剂扩散到液滴中,从而引发结晶。剩余的氨水用作桥接液,以帮助形成球形团聚体。

对于低水溶性原料药,在口服或吸入治疗的情况下,产生小而均匀的晶体对于提高生物利用度具有重要意义[171]。如果不能直接在所需的尺寸范围内生产晶体,那么铣削技术(如喷射铣削[172]或湿法铣削[173])长期以来一直是减小尺寸的标准方法。最近的研究表明,通过使用循环回路将湿磨和结晶结合起来,可以实现过程强化[174–177]。与传统的顺序操作相比,结晶和湿法磨的结合有助于减少装置操作次数,提高产品的化学和物理稳定性,并通过减少原料药粉尘暴露来提高安全性[177]。这种集成工艺能够有效地生产小晶体,因为在结晶器中形成的大晶体可以在循环回路中通过湿法研磨破碎。此外,由于高剪切强度可以显著提高一次成核率和二次成核率,湿磨装置也可以起到成核作用。这种原子核发生器是一种很有吸引力的种子替代品,它需要引入必须严格监管的外来物质[176178]。最近,Yang等人研究了湿磨和连续MSMPR的结合。[177]。特别地,研究了两种集成可能性:上游作为连续原位种子发生器,下游作为连续尺寸减小方法在循环回路中。结果表明,由于成核动力学的增强,这两种结构都有助于制备出尺寸分布窄的小晶体,并且比单一的msmpr有更高的产率。此外,采用湿法球磨作为原子核发生器也可以显著缩短启动时间。

2.4 能量域

利用外电场是研究最多的pi畴之一,在晶化方面有着广泛的应用。结晶过程的性能会受到局部条件变化的显著影响,例如局部过饱和度的增加,这可能会触发成核事件。外部场提供了在局部尺度上操纵过程条件的工具,这也是为什么这个pi域被如此深入地研究的原因之一。此外,随着生物大分子结晶在生物制药中的应用越来越重要,直接操纵生物大分子来更好地控制生物制药结晶也引起了外界的关注。一般来说,许多证据表明,对于外部场的性质,许多结晶系统的敏感性使得它们可以用于操纵该过程,但通常不存在机械原理上的共识。本节旨在概述通常应用于结晶的外部磁场,包括超声波、电场、磁场、微波场和激光(见表2)。

2.4.1 超声波

1927年就已经报道了超声波释放亚稳态系统(如过饱和溶液)的可能性[222]。几十年前,致力于将超声波应用于结晶系统的工作证明,超声波能够产生更小、更均匀的晶体。hem[223]回顾了早期工作中超声辅助结晶的可能机制,并得出结论,与空化压力相关的任何机制相比,当时最有力的证据支持非均相成核机制。制备更小和更均匀晶体的可能性对于药物应用来说显然是重要的,这两种应用分别有可能提高溶出速率和提高产品质量。这种重要性与结晶过程本身和超声波的复杂性相结合,触发了近几十年来所谓的超声晶化的大量工作。

超声波可以通过缩短诱导时间和减小晶体平均尺寸来增强结晶,这已经在许多应用中得到证明[190-198]。但是,超声波也可能抑制结晶,这取决于操作条件和系统属性[194198–203]。半个多世纪以来,结晶动力学的增强机制一直是人们争论的话题。超声波可以在溶液中产生内爆腔,增强混合,增加传质,并提供热量。所有这些效应都会影响不同的结晶动力学。例如,Thompson和Doraiswamy[224]通过实验证明了超声波是如何增加溶解度的,这是由于形成了使溶剂处于超临界状态的热点。超声波改善混合,因此在反应性和抗溶剂结晶的情况下产品质量可能提高[190]。此外,增加的剪切力可以破坏团聚体[190192199225]。郭等人。[192226]将超声场中成核的增强归因于扩散系数的增加。此外,Guo等人[191]还认为由微小气泡的表面积诱导的非均相成核是一种可能的机制。Dodds等人[227]以经典的均匀成核模型为基础,描述了在空化存在下,分子附着在团簇上并在压力梯度驱动下在团簇间聚集的偏析机制。Virone等人[196]还使用了经典的一次成核模型作为对成核速率增加的机械解释的基础。他们提出,气泡内爆导致的局部压力增加将显著增加一次成核的驱动力。最后,在一些论文中,Schembecker和他的同事认为,由于气泡的表面为成核提供了一个界面,所以非均相成核率增加是主要机制[228–231]。他们工作的优雅之处在于进行了控制实验,在没有任何超声波的情况下,通过放气产生大量小气泡,并观察到类似的效果,这为增强的非均相成核机制提供了有力的证据。

2 结晶常用外场综述

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超声波操纵结晶过程的独特能力导致了各种专门的应用。例如,由于对粒径和形状的严格要求,以干粉形式生产肺部药物具有挑战性[232]。目前,研磨被用来将大晶体分解成更小的碎片,这样颗粒就可以通过吸入有效地沉积在肺部。球磨工艺有许多缺点,例如屈服损失、复杂的工艺行为和影响晶体颗粒表面性质的高剪切力。因此,生产具有所需产品质量属性的原料药晶体可以通过避免铣削而显著简化工艺[233]。阿巴斯等人[202]利用超声的能力,通过基于超声的简单工艺,减小平均晶体尺寸,以产生适合肺部药物递送的晶体颗粒。Dhumal等人[201]证明超声波能够制造出高质量的吸入用硫酸沙丁胺醇颗粒,这是一种用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病的原料药。此外,他们还开发了一种基于超声波的吸入乳糖结晶方法,与传统工艺相比,这种方法也更优越[200]。乳糖的这种工艺在大规模上得到了进一步发展[234]。

生物制药是制药工业中一类重要的成长性产品。结晶作为一种分离纯化技术备受关注。然而,蛋白质等生物大分子的成核是众所周知的困难。超声波可以潜在地强化蛋白质结晶,因为诱导时间可以缩短。Kakinouchi等人[198]证明溶菌酶结晶所需的时间可以根据超声波的作用时间而增加或减少,这表明超声波在长时间使用时也可以破坏成核团簇。克雷斯波等人[235]结果表明,超声波可以降低溶菌酶成核的亚稳区,从而获得高质量的蛋白质晶体。此外,与超声波相比,较低频率的可听声音也被发现可以提高各种蛋白质的结晶速率[236]。

超声结晶过程的规模化无疑是这种pi方法在制药工业中应用的最大挑战之一。虽然有大量的中试研究存在[194203233 ],但绝大多数文献报道都涉及实验室规模的研究。超声结晶难以放大的原因至少有两个。首先,超声晶化的复杂性严重地限制了在生产规模上开发具有多个数量级的预测能力的第一原理过程模型的可能性。其次,超声波在溶液中的穿透深度仅限于几厘米,这是由于损耗所致[203]。因此,当直接转换到更大范围时,超声波的效果可能会完全减弱。间歇式结晶过程是医药行业的传统操作方式,超声放大问题尤为突出。根据定义,在批处理过程中,所有材料都是同时处理的。因此,用超声波照射整个过程体积可能只影响一小部分。事实上,已经证明,在中试规模的批量结晶的一小部分中使用超声波来生成初始晶团可能是不够的,传统的方法,例如播种,可以提供优越的工艺性能,尽管播种需要更精细的操作程序[194]。然而,当前制药工业向连续生产方向发展的趋势为声结晶技术在生产规模上的应用提供了新的机遇。连续处理对于依赖于比例的pi方法有一个固有的优势,即并非所有的材料都必须同时处理。因此,如几项研究[237-241]所证明的那样,带有流动细胞的系统有望在制药行业中有效应用超声波。最后,生物制药的产量通常很低,这减少了这类药物规模扩大带来的不确定性。

2.4.2 电场

近二十年来,电场在生物制药结晶中的应用以各种形式得到了广泛的研究。研究了蛋白质溶液与直流或交流电场直接或间接接触的方法

[205208212242–244]。一般来说,电场通过控制晶体的取向和成核位置,在动力学和空间上提供了控制蛋白质结晶的能力。Nanev[245]最近对电场对蛋白质成核和生长的影响进行了广泛的综述。

在获得高质量晶体的动机驱使下,Aubry的团队进行了第一项电场辅助蛋白质结晶的研究,溶菌酶结晶发生在受强外部直流电场作用的静止或悬挂液滴中[211212]。结果表明,外加电场作用下形成的晶体较少,但晶体尺寸较大,说明成核速率降低。这些晶体倾向于在液滴表面阴极附近成核。他们把这种成核的最佳位置归因于电场形成的电极之间的浓度梯度导致的局部过饱和增强。电场改善了晶体的质量,鲁宾等人最近的研究也证实了这一点。使用X射线衍射分析[246]。

除了调节电场强度和频率之外,电场强度的分布可以通过使用不同材料和形状的电极并通过改变电极的空间排列而灵活地成形。Nanev和Penkova在定制的玻璃细胞中研究溶菌酶结晶,并在非常低的温度下观察到沿着DC轴的晶体沿C轴的择优取向〔242〕。他们还表明,在定向晶体的同时,电场可以被超声场增强以提高成核率。除了溶菌酶,铁蛋白和无铁蛋白的成核速率也可以随外加电场的变化而变化[247]。莫雷诺和萨扎基使用两个平行的铂电极在溶菌酶溶液和溶菌酶凝胶上产生弱的内部直流电场(通常为4mv/cm)。与早期研究中使用的强电场(按几千伏/厘米的顺序排列)相比,他们发现,弱电场也可以通过减少晶体数量(但尺寸更大)的诱导时间来影响结晶[208]。后来,他们探索了使用不同几何形状的多个电极的可能性,并表明结晶结果在可控电位下更具重现性[248]。Veesler小组研究了大电场和电场梯度对溶菌酶和牛胰蛋白酶抑制剂(BPTI)结晶的影响,并证明了在空间和时间上控制成核过程的可行性[206249]。例如,通过调节外加电压,在阳极处触发了三个连续的bpti形核波。

为了消除内电极在高直流电压下的法拉第反应,还研究了交流电场在蛋白质结晶中的应用。侯和常表示,非均匀的交流电场可以减少成核中心的数量,提高晶体质量[250]。此外,还得出结论,介电力可能使晶体向电场强度最小方向集中。小泉的小组进行了一系列的实验和理论研究,以解释交流电场如何影响蛋白质结晶。结果表明,在不同频率的交流电场作用下,溶菌酶的成核速率增加或降低是由于液相和固相的介电常数不同所致[209210244]。

铟锡氧化物(ITO)具有良好的光学透明性和高导电性,已成为制备结晶实验用电极的常用材料。为了更好地控制成核速率和使用ito电极的晶体质量,设计了几种器件[2055251252]。li和lakerveld[205]在平行平板结构的微流控装置中测试了底部电极的各种模式,并研究了非均匀交流电场对溶菌酶和胰岛素结晶的影响。发现成核速率不仅与电场性质有关,还与底电极的形状和表面积有关,而成核位置受ito层模板和非均匀电场的影响。例如,在没有电场的情况下,对ito表面蛋白质成核的偏好被1 mhz的电场减弱,这表明溶菌酶的介电负响应,因为边缘玻璃表面提供的电场最小。最后,还可以通过改变电场频率来控制不同固相的分布[253]。

电场除了主要应用于蛋白质等生物大分子的电场外,还可以辅助有机小分子的结晶。至少有两种可能的应用:电化学诱导结晶(eic)和晶体分离。eic方法主要利用酸性或碱性有机分子的ph依赖性溶解度曲线,即其自由形式的溶解度通常低于水溶液中的盐形式。电解水用于局部改变ph值以产生结晶的过饱和度[213214]。一般来说,非均匀电场可引起介电和可能的电泳力,这些力已被用于各种应用中的粒子操纵[254]。最近,李等人。证明了这一概念在晶体分离中的成功应用。特别是,他们在纯度大于91%的强直流电场下,在不同的电极上结晶并收集吩嗪和咖啡因晶体[215]。

2.4.3  其他领域

微波场通常被认为由于两种效应而强化化学过程:热效应或非热效应[255]。前一种效应是基于这样一个概念,即微波能比传统加热更快地加热数量级的流体。此外,微波加热是体积加热,不需要任何传热表面,这有利于较小的温度梯度加热。还报告了与传质有关的特殊效应,以便在聚合物材料中实现微波增强萃取[256]和微波增强分子扩散[257]等应用。微波辐射利用其热效应在微波辅助蒸发结晶和微波辅助结晶温度控制两个方向上进行结晶。微波能提供快速加热,使溶剂蒸发异常迅速[185],这有利于快速过饱和的产生,从而产生尺寸减小的晶体。微波加速蒸发还可与银纳米粒子结合,银纳米粒子可作为具有选择性形貌的氨基酸晶体的成核位点,例如对乙酰氨基酚[186]、甘氨酸[187]、精氨酸[188]。温度控制对于结晶是重要的,当结晶器配备有用于加热和冷却的常规致动(例如,在温度循环操作下)时,存在实际的挑战。加热和冷却液之间的任何变化都会延长处理时间,并且在使用加热-冷却循环时,由于温度控制,可能会导致显著的时间延迟。微波加热可以通过分离加热和冷却驱动以及利用使用微波时异常快速的加热速率来加强这种温度控制,这可以在使用温度循环时显著缩短批处理时间,例如细料破坏[189]。

磁场已被应用于协助金属合金[258]、无机盐[259]和蛋白质[260]的结晶。当使用磁场时,可以看到取向对结晶的影响。例如,磁场可以促进文石形式的碳酸钙结晶,而不是方解石或球霰石[218]。对这种现象的一种可能解释是带电的原子核会与磁场相互作用。由此产生的洛伦兹力可以改变晶体生长的优先表面[261]。由于文石是针状的,与设备壁的粘附性较小,因此可以施加磁场来缓解水处理设备中的结垢问题[262]。蛋白质等大分子在结晶过程中也表现出对磁场的敏感性。溶菌酶是研究磁场对蛋白质结晶影响最常用的模型化合物。溶菌酶晶体的四方形将随着磁场方向上的c轴排列而生长,这是由于氨基酸序列中的肽组的抗磁各向异性〔216〕。Sazaki等人报道称,通过磁场和电场的耦合,溶菌酶晶体的这种排列可能会进一步增强[217]。磁场也被叠加到重力上,以调节结晶环境中的表观重力。Ramachandran和Leslie[219]利用磁场来对抗引力,并模拟了空间的微重力环境进行结晶。结果表明,降低晶体生长过程中的密度诱导对流可以提高晶体质量。当所施加的磁场足够强以抵消溶液的引力时,还观察到其它生物分子如单体肌氨酸氧化酶、酰基磷酸酶和核苷二磷酸激酶的晶体质量和平行于磁场的取向的改善(220)。阿特金森等人。[221]利用不同晶型之间的密度差,使用磁悬浮分离晶体多晶型的混合物。该技术允许快速分离密度差大于0.001 g/cm3的多晶型。

最后,激光是另一种有前途的辅助结晶的外场,主要用于提高过饱和溶液中的成核速率。提出了几种不同类型的激光辐照加速成核的机制,可分为光化学效应和非光化学效应。短波激光束可以触发光化学反应。正如Okutsu的研究小组所做的实验证明,紫外线激光照射可以诱导蒽和二苯甲酮的光二聚,从而产生二蒽和二苯甲酰基晶体[263264]。他们在随后的溶菌酶结晶研究中还表明,连续的紫外激光照射可产生溶菌酶自由基中间体,从而改善分子间的吸引作用和增强成核[179180]。一个重要的非光化学效应是激光产生空化气泡,它可以在局部产生高过饱和度[181],并为异相成核提供表面,就像超声波一样[182]。此外,Garetz等人还证明了激光的振荡电场有助于将团簇排列和组织成核,因此,可以缩短成核诱导时间,并控制多晶型[183184]。一些实验结果表明,激光强度在非光化学效应中的作用比波长更为显著[265266]。

3. 结论与展望

本文对药物结晶的pi方法进行了系统的综述。根据van gerven和stankiewicz[11]提出的框架,pi方法被分为四个领域(空间、时间、函数、能量),并用几个例子加以说明。列表的例子不是详尽的,它强调了大量关于这个主题存在的文献。此外,例子往往指出加强药物结晶过程的重大机会。然而,尽管有大量的文献和展示的机会,在工业规模的药物结晶pi的应用只能偶尔在公开文献中找到。对于这种明显的缓慢采用率,一个常见的论据是制药行业内传统的保守和高度监管的商业环境。然而,目前的商业环境(如竞争加剧、思维方式改变、对创新的强有力监管支持)和新技术创新的迅速发展,为进一步采用pi进行药物结晶提供了有利的生态系统。本文讨论了部分技术创新,即至少具有pi基本特征之一的具体技术创新。此外,这些方法往往依赖于使能技术,如pat和连续处理,这些技术正日益被采用。最后,本文回顾的大部分工作都是最近才完成的,这表明了当前人们对这一主题的浓厚兴趣。

一般而言,所审查的用于药物结晶的pi方法的成熟度水平不同。例如,可用于筛选结晶条件(主要在结构域中)的技术是现成的。然而,在结构域中,pi方法对于制造的准备程度是不同的。例如,固有地依赖于大表面体积比的方法可能不适合制造(例如,纳米图案),而其他方法很容易获得,包括所需的设备(例如,各种塞流结晶器、乳液结晶、封装)。在功能领域,特别是一些将结晶与制药过程下游单元操作相结合的方法已经成熟且容易获得,而膜辅助结晶等混合分离方法已经被广泛研究,但在制药工业中,实验室规模以外的例子几乎没有。工业应用的缺乏可能归因于对工艺稳健性和杂质潜在积聚的关注,这是制药工艺的一个重要关注点。时间和能量域的pi方法为药物结晶提供了许多新的机会。例如,连续药物结晶(时间域)作为一种方法本身和作为一种使能技术,在能量域的pi方法正在迅速发展。能量域中的pi方法通常需要较大的表面体积比来进行能量传递,并且在处理单位时间内较小的体积时效果更好,这两种方法都是通过连续处理来增强的,而不是逐批处理。此外,pat一直是时域pi方法的一项关键使能技术,目前已被广泛采用(例如,当使用温度循环时)。由于手性分离在药物过程中具有结晶性、鲁棒性和重要性的协同优势,混合色谱法在手性分离中特别有意义。总之,显而易见的是,由于经济、监管和技术发展的有利组合,目前广泛存在采用和扩展PI药物结晶方法的机会窗口。 

   参考文献(略)