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抗癫痫药|卢非酰胺连续流合成工艺

卢非酰胺是抗癫痫药,对局部癫痫发作和泛发性强直-阵挛癫痫发作(tonicclonic seizure)有治疗益处,可以联合给药,也可以单独给药。卢非酰胺主要通过限制神经元钠依赖性活动电位的点燃来发挥抗痉挛作用。

图1  卢非酰胺

1  卢非酰胺

卢非酰胺分子中包含1,2,3-三氮唑结构,有机叠氮化合物通常是高能物质,外部轻微的能量输入如加热、光照或加压等很容易产生爆炸危险。叠氮化合物的合成过程中,还易产生有毒易爆物质叠氮酸。因此,在传统釜式合成方式中,涉及有机叠氮酸的合成、后处理和分离通常构成很大的安全隐患,尤其是在大规模的生产过程当中。连续流微反应技术能使1,2,3-三氮唑合成过程中的危险因素降低且可控。Zhang[Organic Process Research &Development,2014, 18: 1567-1570]2014年开发了卢非酰胺的多步连续流合成工艺。卢非酰胺合成的关键步骤是叠氮化合物和炔烃之间的13偶极环加成反应(最常用的是Huisgen环加成反应)。连续流工艺中,1,2,3-三唑环通过原位产生苄基叠氮化合物与原位产生的丙酰胺间的偶极环加成反应获得。通过控制原位产生的反应中间体保持在较低浓度可以降低叠氮化合物的安全危险因素。这是流动化学在处理像叠氮化合物之类的危险物质时的优势

图 2 卢非酰胺连续流合成工艺

 卢非酰胺连续流合成工艺

连续流工艺中,溴化苄化合物在室温下与叠氮化钠在1min内生成叠氮取带物(46),用DMSO作溶剂能获得好的溶解性和反应活性。4个当量的氢氧化铵与炔酯反应生成炔酰胺。叠氮取带物和炔酰胺通过T形混合器混合后,在铜制的管式反应器内发生环加成反应,生成卢非酰胺。有趣的是,Zhang等比较了反应器不同材质对反应过程的影响,发现 PFA 管和不锈钢管的反应器内,该反应过程的收率仅为10%,在铜制管式反应器内收率达到82%。值得指出的是,铜制管式反应器保持在100℃的温度下可以释放少量的铜盐,因而可以催化区域立体选择性的三唑产生。需要指出的是,文中没有讨论叠氮铜生成的可能性,但是该反应器系统在放大时可能会导致叠氮铜的生成。总体来看,基于微量注射泵的小规模流动合成装置只需约11min就可以制备出卢非酰胺,产率达到约0.22g/h

图 3 改进的卢非酰胺连续流合成工艺

 改进的卢非酰胺连续流合成工艺

Hessel[ChemSusChem, 2013, 6:2220-2225.]报道了卢非酰胺的不同连续流合成路线。他们的工作采用叠氮化合物与异丁烯酸盐偶极环加成生成 1, 2, 3 -三唑化合物,再转化得到卢非酰胺,如图3。他们的路线优势不仅是原料便宜得多,原料毒性也小很多,而且该路线产生需要的1,4三唑的区域异构体,因此不需要会造成分离纯化困难的金属催化剂。因为50的反应活性有所降低,关键性的环加成反应在提高的温度条件下(210℃)进行,可以在 5~30min 的停留时间内获得 48 的粗产物,在结晶后有70%~83%的分离收率,工艺流程见图3

 

Citation:Chemical Industry and Engineering Progress, 2019, 38(1): 556-575.