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抗过敏药物|盐酸苯海拉明连续合成工艺分享

苯海拉明,是一种抗组胺药,有抗胆碱、镇咳、止吐和镇静作用,常用来治疗过敏。因苯海拉明有很强的镇静催眠作用,所以 FDA 批准其作为睡眠辅助药物,尤其是柠檬酸盐形式的苯海拉明。

盐酸苯海拉明

盐酸苯海拉明

盐酸苯海拉明的釜式合成工艺通常使用大量的溶剂且副产物多,后处理环节成本很高。2013 年,Snead 等实现了盐酸苯海拉明的--” 连续流多步合成工艺,该连续流工艺将有机合成与分离、纯化和重结晶等后处理步骤在线耦合,最终直接得到纯度大于95% 的盐酸苯海拉明原料药晶体。他们的连续流合成策略依赖于将起始原料二苯氯甲烷与等当量的二甲氨基乙醇通过亲核取代反应直接得到盐酸苯海拉明,两个起始原料都为液相,因此无需使用溶剂。

盐酸苯海拉明连续流合成工艺

盐酸苯海拉明连续流合成工艺

二苯氯甲烷的熔点稍低于室温,产物盐酸苯海拉明的熔点为 168℃。他们通过实验发现,将反应温度控制在 175℃,16min 停留时间可获得很好收率,且副反应很少。此外,产物盐酸苯海拉明为熔融液相,不会过早结晶而堵塞反应器,可实现连续流反应过程。分析粗产物表明即使使用了化学计量量的反应物,产物中也还是存在少量杂质(<10%),因此,他们还发展了在线萃取分离步骤。

粗产物流出反应器后,与经过预热的氢氧化钠水溶液混合,碱液中和铵盐。此处,需注意的是如果没有经过预热的氢氧化钠水溶液与粗产物混合将会形成水相与有机相的两相流,造成不能有效中和铵盐,同时水溶液会起到冷却产物物流的作用,从而使得产物结晶堵塞反应器。中和后的反应物料流出背压阀后,接着与通入的正己烷混合,正己烷在线萃取苯海拉明,然后再通过膜分离器分离水相。最后,正己烷有机相管路中通入已预热的5mol/L的盐酸异丙醇溶液,在收集混合溶液后冷却即得到高纯度的盐酸苯海拉明。在纯化阶段将热盐酸溶液通入反应产物物流可减少废物产生,直接在收集容器内得到结晶的苯海拉明。

该连续流工艺充分利用了连续流微反应器温度精准可控,持液量小、高温条件本质安全的特性,采用总体积仅 720μL的管式反应器作为模型系统,等当量的反应物条件下盐酸苯海拉明原料药的产率为 2.42g/h。这个工作展现了连续流微反应技术实现无溶剂、最优原子经济性与产生最少废物等的绿色化学” 原则方面的优势和潜力。