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消炎药|法奈替唑连续合成工艺

法奈替唑是2-氨基噻唑的衍生物,是一种抗炎剂。抑制中性粒细胞产生有毒氧代谢物可以部分解释法奈替唑的抗关节炎作用。

法奈替唑

法奈替唑

Pastre 等在 2013 年实现了法奈替唑的多步连续流合成。他们基于半透性质的 TeflonAF2400 材料设计了管中管tube-in-tube)式反应器结构,其中半透性质的 Teflon AF2400 管作为内管(外径 1mm,内径 0.8mm)包含在外管 PTFE 管子内(外径 3.2mm,内径 6mm),气体可透过内管壁传递到外管,而液体则无法透过内管壁。因此,采用管中管” 设计可巧妙调控气-液传质,从而精确控制反应过程。

“管中管”(tube-in-tube)反应器结构示意图

“管中管”(tube-in-tube)反应器结构示意图

连续流工艺中,氨气从 Teflon AF2400 内管通入,异硫氰酸苯酯的二甲醚(DME)溶液走外管层,氨气可透过内管壁进入外管层。 0℃条件下,氨气与异硫氰酸苯酯定量反应生成加合物脲(2min),接着反应物料通过 Y 形混合器与另一物料溴苯乙酮混合,然后流经 100 ℃的管式反应器,15min后得法奈替唑。

法奈替唑连续流合成工艺

法奈替唑连续流合成工艺

通过 Teflon AF2400 管的创新性应用,该工艺系统内管中的氨气只需稍过量(个当量)即可完全将异硫氰酸苯酯转化,而传统釜式方法中氨气通常要大量过量(7.0 个当量)以促进底物的完全转化。

该连续反应系统易于实现放大,在实验室尺度下Pastre等实现了法奈替唑药物 10g/h的产量。

对于涉及气相反应物的合成,传统釜式方法常用气相反应物大量过量的策略来促进反应的进行。然而,这种方法常造成原料的浪费,尤其在使用易燃、易爆、有毒和有害气体时,还带来极大安全隐患,以及不利于劳动保护。管中管tube-intube)式反应器的设计和在连续流微反应技术中的应用,对安全精确控制气体反应物与底物的化学投料比提供了新的方法。

 

Citation:Chemical Industry and Engineering Progress, 2019, 38(1): 556-575.