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连续低温反应流动化学合成 

连续流反应器不仅可以用于高温反应实验室规模工艺研发,还成功实现了放大生产,这与连续流反应器高效传质传热的性能息息相关。

连续流反应器这些优势不止体现在高温化学反应中,在低温流动化学中也有很多成功案例。由于连续流微通道反应器具有高表面面积体积比,可以保证低温化学反应过程中快速移走热量而消除“热点”,确保反应温度的均匀性。

例如,当冷却一个间歇式反应器时,无论是圆底烧瓶还是大罐反应器,有效的传热发生在冷却剂直接接触的容器表面,并且朝向釜内部很可能会有温度梯度。相比之下,冷却直径约为几毫米的管子,尺寸越小,冷却效率越高,反应热点就更少。因此,低温反应转化为连续流工艺非常具有优势。

另外低温化学反应成功的关键同样依赖于微通道连续反应器的高效的混合性能。许多低温反应都属于闪速化学,闪速化学是一种化学反应在非常短的时间内发生转换(<1秒)。闪速化学原料消耗和产物生成都非常快,在传统的釜式工艺中很难实现批量生产。

案例1. α-羰基酰胺合成

Yoshida团队分享了最近进行的一次闪速化学实验,在连续流动生成的氨基甲酰阴离子与氯甲酸酯反应生成α-酮酰胺,并得到了非常好的收率。该工艺被应用于合成合成一种钠通道阻滞剂GW356194关键中间体3 的合成。

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案例1 闪速化学合成中间产物GW356194

该工艺的四步反应过程总反应停留时间<7秒,利用连续流微通道反应器进行工业化放大生产时具有潜在的高通量性质。

案例2 锂-硼化反应

Ley group,剑桥大学反应器设计以及陶氏化学公司共同合作,开发了一套连续流动系统用于合成(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯)硼酸,该体系在-50℃条件下,7 h内处理100 g产品,收率80%。利用低温度连续流反应器,可以通过严格控制反应参数,如混合、冷却和最小放热值实现工业化大规模生产。

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案例2 连续合成(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯)硼酸

诺华的化学家也报道过类似的连续流动硼化过程,并通过增加反应器体积实现了吞吐量6倍的提升。

J. Med. Chem., • DOI: 10.1021 / acs. jmedchem. 8b01760 • Publication Date (Web): 22 Feb 2019