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连续流合成会影响化合物的手性吗?

微反应技术通常通过过程强化来加快反应速度,让反应在短时间内完成。而一些化合物中含有手性结构,对反应条件要求较高。这些反应在连续流反应中会有怎样的表现?是否可以保持原来的手性呢?

1,3-取代环丁基的合成在化学研究和工业生产中是一类很关键的化合物。其中,四元取代的顺-环丁胺6,作为关键中间体,目前有规模生产的需求。有前景的合成路线为:有机锂化合物1和环丁基酮2加成得到环丁醇3(54%收率,顺/反异构=33/66),以反-环丁醇3为原料合成顺-环丁胺6。

根据之前文献的报道,来自比利时UCB生物医药公司的Matthieu Tissot小组首先假设环丁醇3经过甲磺酰化、立体定向叠氮取代和施陶丁格还原得到目标产物6。随后,作者用实验证实了叠氮取代伴随着完全的手性翻转。

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1:四元取代顺-环丁胺6的合成路线

实验过程中,最为关心的是生产的叠氮化物中间体5,在传统釜式反应中存在安全性问题。作者通过使用连续流反应器很好地规避了这一风险。

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2:微反应器叠氮化反应的连续合成

作者首先尝试了叠氮取代反应4到5,在烧瓶中的转化率69%。使用微反应器进行条件筛选,150°C时,仅使用1.2e.q.的叠氮化钠即可100%转化,结果如下:

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随后作者将叠氮化产物5分离出来进行量热分析,测得热分解温度为135°C,放热量1400J/g。为了避免运输带来的安全风险,接着又开发了下一步从5到6的连续合成:

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3:叠氮取代和施陶丁格还原连续合成

作者分别尝试了不同的温度和停留时间,R2设定25°C时,通过延长停留时间,可使反应完全,结果如下:

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R2设定25°C时,会有部分中间体未反应完全,使用氢氧化钠溶液可以让中间体完全转化,因此对系统进行了改良:(编者注:使用康宁反应器,只需要增加反应模块,通入氢氧化钠溶液,即可进一步实现过程的连续化。)

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4:改良后的叠氮取代和施陶丁格还原连续合成

随后,为了验证此连续合成的稳定性和可靠性,使用20g原料进行了小量生产,最终产品的产出率为12g/hr,收率59%,X-ray测试证实了手性的翻转。

为了搞懂手性翻转的机理,作者使用顺-环丁醇3‘ 进行同样条件的测试,结果发现产物99%都是手性翻转的产物反-环丁胺6‘,因此推测叠氮加成的机理是双分子亲核取代反应。

实验总结:

通过两步连续合成成功地用反-环丁醇3合成出顺-环丁胺6,实现了完全手性翻转。连续流过程没有破坏化合物的手性;

使用连续合成降低了叠氮化物中间体的安全风险,两步连续可以避免不稳定化合物的储存和运输;

连续合成可以规模化、稳定、可靠地生产用途广泛的环丁基产物。

参考文献:DOI:10.1021/acs.oprd.9b00381