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在流动微反应器中通过有保护的叠氮基的有机锂物种的产生和反应合成官能化的芳基叠氮化物

大家好,今天给大家分享一篇近期发表在Angew.Chemie上的研究进展,题为:A Novel Approach to Functionalization of Aryl Azides through the Generation and Reaction of Organolithium Species Bearing Masked Azides in Flow Microreactors。在该工作中,研究者开发了一种合成官能化芳基叠氮化物的直接的新方法。该工作的通讯作者是来自日本京都大学的Aiichiro Nagaki

有机叠氮化物被认为是有机和生物有机化学中的有价值的中间体,尤其是随着叠氮化物和炔烃的点击化学的发展,以及利用叠氮化物和氰化物的[3 + 2]环加成反应形成四唑类化合物,叠氮化物受到了更广泛的应用,尤其是芳基叠氮化物。常规方法中,叠氮基团是通过经典的亲核芳香取代反应(SNAr)得到的,包括芳香胺重氮化反应和有机金属与对甲苯叠氮反应,然而,官能团的相容性和苛刻的反应条件,限制了这一方法的使用。因此,开发多功能叠氮化物的合成的通用方法非常重要。

最近,流动微反应器受到了学术界和工业界的研究兴趣,因为他们有望改革目前的化学合成方法。流动微反应器尤其适用于含有不稳定的、短寿命的中间体的反应,例如利用它们的极短停留时间,可以生成含有亲电官能团的高度不稳定的有机锂物质,并在其进行分解之前被反应掉。这些发现促使我们研究带有叠氮化物基团作为亲电官能团的有机锂物质的产生和反应。该方法将提供新颖的叠氮化物官能化方法。

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1在流动微反应器中4-叠氮溴苯的卤素-锂交换反应

基于此,作者使用流动微反应器生成了带有叠氮基团的苯基锂,然后在-78°C下与甲醇反应(图1)。但是因为叠氮基团与有机金属物质的分解反应比卤素-锂交换更快,该方法只能得到产率很低的产物。在研究过程中作者发现,在有机锂反应中,甲苯磺酰化的三氮烯基比叠氮基团更稳定,而甲苯磺酰基可通过水解轻松除去,因此如果带有甲苯磺酰基三氮烯基的芳基锂物质可用于与亲电子试剂反应,它将为合成功能性芳基叠氮化物提供强大的方法(图2)。

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2基于含三氮烯基的芳基锂,芳基叠氮化合物的合成。

为了验证上述猜想的可行性,作者尝试了三个反应:1)多溴芳烃的选择性Br-Li交换;2)与甲苯磺酰基叠氮化物的反应;3)带有三氮烯的溴代芳烃的溴-锂交换以及随后与亲电试剂的反应,结果显示这个方法可以合成各种带有各种官能团的芳基叠氮化物。

该反应是使用由四个T型微混合器(M1, M2, M3M4)和四个微管反应器(R1 , R2, R3R4)组成的流动微反应器系统进行的,通过改变不同的停留时间tR3和温度T2,优化了不同的芳基叠氮化物的产率。此外,还可以与不同的亲电试剂反应,包括苯甲醛、甲酸甲酯等。

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3从二溴苯合成苯基叠氮化物的流动微反应器图

值得注意的是,由于强酸介质中的水解作用,通过苯胺的常规重氮反应几乎不可能制备带有亲电官能团如甲酰基或硼基的叠氮化物。而通过本文的方法,重氮化转化可以扩展到二溴杂芳族化合物,例如2,3-二溴吡啶和4,4'-二溴联苯等等。为了验证本反应的实用性,作者利用该方法合成了强效和选择性的蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)抑制剂和P2Y14受体(P2Y14 R)拮抗剂的前体。

总的来说,基于流动微反应器系统,作者从多溴芳烃出发,合成了带有三氮烯基的芳基锂物质,并根据其反应开发了一种新颖的直接的方法,用于合成带有各种官能团的芳基叠氮化物。本方法将作为有机锂化学中的有力方法,为合成多官能有机叠氮化物开辟新的可能性。

 

 者: LJH  校: ZY

DOI10.1002/ange.201912419

Linkhttps://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ange.201912419