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基于液滴结晶平台的药物微球连续化生产

研究背景

连续生产制造的概念在药物领域正在被逐渐接受,在过去的二十年里,连续流已经被很好的用于药物有效成分的研究及工业化生产,同样在制剂领域对连续化生产工艺也有着较大的需求。

传统药物微粒的制备工艺步骤包括:结晶、混合、研磨和制粒等步骤,工艺过程复杂。将这四个步骤组合成一个步骤直接生产定制尺寸和组成的单分散微粒,并与不断扩展的先进连续药物制造技术相结合,这将极大简化现有的药物制剂生产工艺。

近年来,有利用连续混合悬浮反应器和连续振荡挡板反应器对结晶过程进行了显著改进的研究报道,其主要特点是能够严格控制适合直接混合和压片的药物晶体粒径。

这样做的好处是能够高通量的得到粒径分布范围较窄的药物晶体,更好的控制药物晶体的大小和多晶型,提高生产效率。部分研究还对研磨、制粒等步骤进行了优化。

目前绝大多数针对制剂工艺的优化还是集中在生产过程中单个步骤的改进,在这样的情况下,批次间的质量差异还是贯穿了整个生产过程,无非只是由一个环节转移到了另一个环节。

GSK与新加坡国立大学研究成果

来自新加坡国立大学的Eunice W. Q. Yeap和葛兰素史克的David Lai等研究人员的一项发表在OPRD期刊上(Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 93−101,DOI: 10.1021 / acs.oprd. 8b00314)的研究提出了一种连续流动蒸发结晶方法用于制备可调节成分和尺寸的药物微球。

该平台有效的将传统制剂中四个关键步骤:结晶、混合、研磨和制粒整合成到一个环节中。通过微流体,将载有药物和辅料的溶液分散成单分散液滴,去除溶剂,产生球形的均匀微粒,其具有接近100%的高药物包封效率。

结晶平台由三个单元组成:乳液生成,溶剂蒸发和凝固。与其他研究不同,研究人员使用盘管冷却结晶来制备分布范围较窄的松散晶体,在流动中利用在线蒸发除去乳液中的溶剂产生过饱和度结晶乳液,形成最终的球形微粒。

该平台能够在各种可调尺寸下形成单分散药物或药物复合微粒。将药物和辅料一步制成单分散微粒可确保颗粒组合物在整个颗粒群中的均匀性,从而消除了后续研磨和混合的需要。

当与大规模乳液发生器联合使用时,该平台可提供千磅级连续处理(在线蒸发结晶)能力。该方法具有高度通用性,并且可以选择不同的乳液溶剂系统以满足不同类型的药物(亲水或疏水)。

实验部分

(1) 乳化:以0.15mm 内径的微型三通作为乳化装置,分散相是二氯甲烷或二氯甲烷/甲醇溶液,含有溶解的药物或药物辅料混合物,以四种不同药物或混合物体系,考察该平台的适用性。

分散相的组成如下: 16mg / mL GSK1二氯甲烷/甲醇(80:20,vol%)混合物,16mg / mL GSK1和5mg / mL乙基纤维素溶于二氯甲烷/甲醇(80:20 vol%)混合物,50 mg / mL吲哚美辛和50 mg / mL乙基纤维素的二氯甲烷溶液,240 mg / mL的ROY(5-甲基-2- [(2-硝基苯基)氨基] -3-噻吩甲腈)和40 mg / mL的PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)(50:50),使用混合溶剂来增加药物和辅料的溶解度。

使用注射泵(Harvard PHD 22/2000)将油水两相注入乳化装置中,流速分别为500~600μL/ min和100 μL / min,以保持乳液尺寸在400~500 μm之内。使用Y连接器以100~700 μL / min的流速在乳液生成装置的下游添加水相的附加流,以调节溶剂蒸发器入口的流速。

(2) 溶剂去除:以4m长的内径为0.8mm的硅酮管作为用于溶剂蒸发的吸收管,管壁被连续的水相润湿,而乳液以层流方式沿管长度流动。

将整个管浸入保持在48℃的开放水浴中,搅拌设定为350rpm。通过硅酮管后,乳液进入玻璃冷凝器之前会浓缩到一定程度,这取决于它们的流速和初始液滴直径。乳液流速为700-1300μL/ min时在管内停留时间为3-5分钟。

(3) 微粒的凝固:以有效长度为600mm,内径为6mm的格雷厄姆型玻璃冷凝器作为从微粒中最终提取溶剂的容器。为了在玻璃线圈中实施分层的双层气液流,在冷凝器顶部引入氮气,同时还有乳液的入口。

在冷凝器的顶部还引入了流速为600-1800μL/ min超纯水水流,以稀释来自溶剂去除单元的输出流并增加冷凝器内相邻液滴之间的物理间隔。在冷凝器出口处收集的微粒用超纯水洗涤并在进一步表征之前立即真空干燥。

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1 连续蒸发结晶平台装置连接及实验过程中拍摄的照片(a)硅酮管内的乳液,(b)玻璃冷凝器盘管内的分层流,(c)在冷凝器底部收集的颗粒。

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2 模块化连续乳剂到颗粒平台的照片。插图显示了乳液生成装置及其与萃取装置的连接(用黑框标出)的放大视图。

实验结果

使用四种不同的药物分散体系对该平台的通用性进行考察。结果表明,微粒尺寸可通过初始液滴尺寸和绝对载荷来控制,包含药物、辅料和溶剂的单个液滴的质量平衡可用于推断不同溶质负载的趋势。

在蒸发期间,只有溶剂扩散到周围的连续相中,而溶质保留在液滴中直到其固化。因此,对于恒定尺寸的液滴,在溶质浓度高的液滴中,从液滴离开的溶剂的量较低,导致较大的微粒子化。

使用差示扫描量热法(DSC)测试微粒的结晶度,从图谱中的尖锐DSC峰和PXRD数据看,所有药物和药物-辅料微粒都显示出良好的结晶度。

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3 四种体系制备的药物微球光学显微镜图像(a)GSK1,(b)GSK1-乙基纤维素,(c)吲哚美辛-乙基纤维素,(d)ROY和PLGA

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4 四种体系微粒的差示扫描量热分析图谱(a)GSK1,(b)GSK1-EC(乙基纤维素),(c)吲哚美辛-EC,(d)Roy-PLGA。

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5 GSK1和GSK1-EC微粒的PXRD测量。GSK1被鉴定为II型,而GSK1-EC被鉴定为I型。

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1 四种不同配方的总溶质浓度、初始液滴大小和最终粒径

小结

· 该研究展示了一种新型的蒸发乳化结晶平台,用于生产成分和尺寸可调的药物微球。

· 该平台由三个部分组成,首先利用微流体产生负载有活性成分/赋形剂溶液的单分散乳液,然后在两个溶剂去除单元(硅氧烷管和玻璃冷凝器)中使乳液经历连续蒸发乳液结晶,最后产生过饱和以进行颗粒固化。

· 将传统药物制剂中药物微粒制备的四个步骤整合到一个步骤中,简化了操作并且能够对生产的药物微球的成分及尺寸进行过程控制。

· 该研究还讨论了二氯甲烷在液滴中的传质模型,预测了液滴尺寸在整个溶剂去除部分中的变化,最后,讨论了该工艺的日通量和增大通量的方法,并为平稳运行和扩展提供了一些建议。

· 对未来将连续流引入药物制造的终端工艺提供了很好的思路和具有可行性的研究方向。

参考文献:Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 93−101,DOI: 10.1021 / acs.oprd. 8b00314